藥物治療妊娠期糖尿病新進展

周 斐(綜述)，阿布力克木·吐爾地(審校)

(新疆醫科大學第一附屬醫院內分泌科，烏魯木齊 830054)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)指在妊娠期發生或首次發現的不同程度的糖代謝異常。在妊娠婦女中，糖尿病的分類是：①在妊娠前已有1型糖尿病的婦女；②在妊娠前已有2型糖尿病的婦女；③GDM指在妊娠期間發生或第1次發現有葡萄糖耐量減低，肥胖和高齡在GDM發病因素中占重要位置。GDM是侵襲孕婦最為常見的代謝異常，徐先明等[1]的研究發現，GDM的發生率為3.6%。隨著對GDM認識和篩查的增加，其發病率呈快速增長趨勢，目前的數據顯示，GDM的發病率高達8.9%[2]。

GDM和孕婦不良妊娠事件有關,可增加孕婦及新生兒圍生期并發癥，如果不能對妊娠期間的高血糖進行及時控制，將會增加母兒的近期并發癥(如剖宮產、肩難產、子癇前期、低血糖及呼吸窘迫等)及遠期不良結局(如后代肥胖、代謝綜合征等)，并且GDM后期發生2型糖尿病的風險較普通人群高7倍以上[3-5]。近年來，隨著產程、圍生期監護及治療上的進展，臨床醫師的及時診斷及規范治療，使得GDM孕婦及新生兒結局得到顯著改善。目前對于GDM的治療有兩大類，即胰島素與飲食、運動控制和口服降糖藥物。

1 胰島素與飲食運動控制

飲食控制的目標是既能保證妊娠期間的熱量和營養，胎兒生長發育正常，又能避免餐后高血糖或饑餓酮癥的出現。大多數GDM患者經過合理的飲食及運動指導，都能將血糖控制在滿意范圍。妊娠期使用的胰島素一般為短效和中效胰島素。短效胰島素起效快，作用時間短，一般于餐前30 min皮下注射，2～4 h達高峰，持續6～8 h。中效胰島素含魚精蛋白、短效胰島素與鋅離子，其中魚精蛋白與胰島素比例為1∶1。中效胰島素起效慢，一般于睡前22:00皮下注射，2～4 h起效，6～10 h達高峰，持續16～20 h。當患者體內胰島功能差時，睡前中效胰島素的劑量不能覆蓋全天的基礎需求，需補充一次中效胰島素。目前對GDM患者建議使用人工基因重組胰島素，以免動物胰島素結合抗體產生。胰島素的使用必須從小劑量開始，根據血糖水平調整胰島素用量，且調整劑量不宜太頻繁(根據血糖監測結果及尿酮體作參考)，在血糖升高時胰島素劑量的調整應優先調整餐后血糖最高的餐前胰島素用量。隨著孕周的增加，胰島素用量也隨著增加。孕32～36周用量達高峰，36周后用量下降，考慮與胎兒對血糖的利用增加有關[6-7]。因胰島素需要定時注、存在潛在的低血糖風險和增加體質量，可能會影響GDM孕婦的生活質量；飲食與運動控制僅對部分患者有效。口服降糖藥物的有效性及安全性漸漸得到臨床研究的證實。

2 二甲雙胍的應用

二甲雙胍為二代雙胍類降糖藥物，主要通過降低肝糖原的合成和腸道對葡萄糖的吸收，改善外周組織對葡萄糖的吸收和利用，提高機體對胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗。二甲雙胍并不增加胰島素的分泌，低血糖事件發生率相對較低。二甲雙胍是一種有效的口服抗高血糖藥物，被廣泛用于2型糖尿病普通人群。

國外已有很多研究證實，二甲雙胍控制GDM患者血糖有效且安全[8-9]。研究證實，二甲雙胍是一種安全、有效的治療GDM的藥物，有良好的耐受性，且減少了胰島素的用量，顯著降低剖宮產率及巨大兒的出生率[10]。在控制血糖及改善新生兒結局方面，二甲雙胍與胰島素具有可比性[11]。根據Homeostasis Model Assessment調查顯示，孕前及孕后服用二甲雙胍降糖的患者中有46%孕期胰島素抵抗可得到顯著改善[12]。一項回顧性研究結果顯示，214例GDM患者中有93例口服二甲雙胍,其中23例口服二甲雙胍直至分娩，與未使用二甲雙胍者比較，其發生子癇、圍生期失血、圍生兒死亡的發病率是一致的[13]。理論上說，妊娠期間停止服用二甲雙胍，若血糖控制較差，可能會增加新生兒畸形率。妊娠期繼續口服二甲雙胍的孕婦與用其他控制措施的GDM孕婦孕育的胎兒無差別。在Metaformin in Gestational Diabates這項前瞻性的研究中，比較了胰島素(n=378)與二甲雙胍(n=373)應用于GDM患者的新生兒不良結局，新生兒發病率分別是32.0%和32.2%，使用二甲雙胍組孕婦的平均增長體質量較胰島素組低約1.6 kg，且隨后的調查問卷顯示，絕大多數婦女愿意在今后的妊娠中再次選擇二甲雙胍。該研究提示,使用胰島素與二甲雙胍圍生期并發癥發生概率是相同的，GDM患者口服二甲雙胍是安全的[14]。但目前對妊娠期使用二甲雙胍仍存爭議。已證明二甲雙胍能夠通過胎盤屏障，干擾胎兒代謝，且缺乏對胎兒遠期影響安全性的觀察結果。

在GDM的治療中，二甲雙胍對于超質量或肥胖的女性似乎是更有效和安全的。然而，對有胰島素抵抗合并多個危險因素的患者，單用二甲雙胍效果可能不顯著，需和胰島素聯合使用。二甲雙胍可提高患者的生活質量，獲得較高的滿意度[15]。有研究證實，二甲雙胍可以降低巨大兒的出生率，較胰島素有潛在優勢[16-17]。此外，二甲雙胍的給藥方法較胰島素更容易讓人接受，在患有PCOS的妊娠期婦女中，使用二甲雙胍可降低流產率，防止早產及胎兒生長受限。目前尚無試驗證實使用二甲雙胍可以致胎兒畸形、胎兒宮內發育遲緩或死亡。

3 結 語

2006年歐洲國產醫學會GDM診治規范中已將口服降糖藥物列為妊娠期控制血糖的方法之一[18-19]。由于迄今為止，我國尚未批準任何口服降糖藥物用于治療GDM，所以國內缺乏應用口服降糖藥物治療GDM的經驗。但對于二甲雙胍應用于GDM的治療的研究并未停止。二甲雙胍使用方便，治療費用遠遠低于胰島素，在借鑒國外已有研究的基礎上，我國也應不斷提高二甲雙胍在GDM中應用的認識。

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