腦膠質瘤治療及其動物模型的研究進展

仰湞臻，劉瑜潔，齊憲榮

（北京大學醫學部藥學院藥劑學系，天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室，北京100191）

·專家論壇·

腦膠質瘤治療及其動物模型的研究進展

仰湞臻，劉瑜潔，齊憲榮

（北京大學醫學部藥學院藥劑學系，天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室，北京100191）

腦膠質瘤是原發性中樞神經細胞腫瘤中最常見并且死亡率最高的腫瘤。盡管對其研究的重視程度日漸增加，膠質瘤依然是現今最難治療的腫瘤。許多候選藥物在臨床前試驗有較好效果的藥物在臨床試驗后期失敗，提示動物模型的改進的必要性。隨著藥理學，藥劑學與分子生物學研究的進展，建立科學的、可重復性好的動物模型對于膠質瘤的發病機制，評價藥物療效與給藥方式有非常重要的意義。本文將目前對膠質瘤的治療方法與動物模型的研究進行綜述。

腦膠質瘤；治療策略；動物模型

專家簡介

齊憲榮，女，北京大學醫學部藥學院教授，博士生導師。研究方向為靶向藥物輸送系統、納米技術與生物技術的研究。現任中國藥學會藥劑專業委員會委員，北京藥學會藥劑專業委員會副主任委員，國家外國專家管理局高端項目評審委員，參與國家自然科學基金評審，Biomaterials、IJP等多篇雜志的審稿工作。前期負責了國家863項目、國家自然科學基金、北京市自然科學基金、教育部回國人員啟動基金等項目。作為學術骨干參加國家973計劃3項，參加國家重大新藥創制計劃的-新制劑與新釋藥系統技術平臺建設項目等。多次獲得省部級科研獎勵。目前國內外已發表研究論文100余篇，其中以第一作者和通訊作者身份在國內外發表論文90余篇，編寫教材與專著14部，獲發明專利3項。

腦膠質瘤主要根據他們臨床現象和惡性程度分為四種等級（Ⅰ～Ⅳ）。除了等級Ⅰ的毛細胞型星形細胞瘤，其他所有的腦膠質瘤都是惡性腫瘤。對于惡性腦膠質瘤的治療方案主要包括手術切輔助放療和化療。雖然有很多的努力，但是病人的預后依然很差。放療和化療的耐受是治療的主要問題并且有很多機制，包括DNA損傷的分子耐受和凋亡，微環境弱化制劑毒性，以及血腦屏障的存在使得藥物不能夠有效達到腦部，體循環腫瘤治療由于不能達到腦部阻礙了其發揮療效。目前為止，膠質瘤病人主要臨床試驗結果沒有有顯示臨床效果。

隨著研究的進展，新型的治療方法出現。從傳統的注射給藥，灌注，到藥物芯片，再到納米制劑靶向給藥。劑型的突破需要使用更加合理的動物模型進行評價。藥物的評價需要科學合理的膠質瘤動物模型模擬人體的情況，闡明靶向治療以及聯合給藥治療對疾病進程的影響。

原發性腦腫瘤的動物模型在已經發展了六十年，目前對于高侵襲性腦膠質瘤模型有了明顯的進步。模型主要分為誘發性腦膠質瘤模型，移植腦膠質瘤模型和轉基因模型。雖然這些模型對于研究腫瘤的發生與發展有顯著的貢獻，但是其對于更加有效的治療方法作用有限。

這篇綜述將對腦膠質瘤的治療和動物模型種類進行介紹，重點介紹誘發膠質瘤模型，各種人源膠質瘤細胞的異種移植，包括干細胞樣細胞系和活體腫瘤球。目前沒有現存的動物模型能夠完全反應出人膠質瘤的特點。然而，不同的模型系統有助于研究腫瘤發展機制。可以預見的是，對不同模型的綜合研究會提高對靶點的認知并且利于對新治療策略的進展。

1 腦膠質瘤及其治療

1.1 腦膠質瘤 腦膠質瘤是中樞神經系統（Central nervous system，CNS）常見的發生于神經外胚層的惡性腫瘤，占顱內腫瘤的50%左右。根據腫瘤細胞的類型可分為星形細胞瘤、少突膠質瘤、髓母細胞瘤和室管膜瘤［1］。而按世界衛生組織（WHO）分級標準，根據其非典型性、核分裂指數、內皮細胞增殖和壞死程度分為4級，其中Ⅰ、Ⅱ級為低級別膠質瘤（以毛細胞型星形細胞瘤和一般星形細胞瘤為主），患者平均存活時間為3～5年；Ⅲ、Ⅳ級為高級別膠質瘤（以間型星形細胞瘤和多形性膠質母細胞瘤GBM為主），患者平均存活時間為1～2年［2］。腦膠質瘤多數呈膨脹性和浸潤性生長，具有“三高一低”即發病率高、病死率高和治愈率低的特點，該腫瘤手術不易切除，且預后不佳。臨床上患者主要表現為顱內壓增高，如頭痛、嘔吐及視乳頭水腫等局限性神經損害［3，4］。

1.2 治療方法 手術治療一直是腦膠質瘤臨床治療的首選方案，對于低級別的膠質瘤，最大限度的切除腫瘤能夠取得一定的治療效果。然而由于腦膠質瘤的侵襲性，很難與正常腦組織區分，因此對于惡性膠質瘤，手術過程中很難將腫瘤組織全部切除。為了殺傷腫瘤細胞還需要聯合放射治療、化療以及免疫治療、基因治療和光動力治療等。目前，臨床上常用的化療藥物主要有替莫唑胺［5］等。

由于血腦屏障限制了治療藥物從體循環達到大腦的靶細胞，使得很多體循環藥物的療效降低。所以，在給藥方式上，除了傳統的口服和靜脈給藥，一些新的給藥方法也在腦膠質瘤的局部治療中表現出較好的應用前景。包括侵入性方法，藥物動力學方法以及生理學方法。

1.2.1 侵入性方法 侵入性方法包括：內腦腦室灌注，即切除腫瘤后在空腔內注入化療藥物或者對于不可以手術切除的腫瘤進行腫瘤內注射［6，7］；加強對流傳送（Convenction enhanced delivery，CED），使用靜水壓通過導管輸送到腫瘤內部或者腫瘤周圍，大幅度提高藥物分子在腫瘤部分的蓄積［8］并且可以避免溶液的回流［9］；腦內植入含有藥物的生物可降解聚合物芯片，通過局部給藥遞送藥物到腦部腫瘤。目前使用最多的局部遞送的聚合物植入物是1，3－雙［2－氯乙基］－1－亞硝基脲（BCNU），也稱Gliadel芯片，在手術切除后植入切除的腫瘤空隙中［10］，其安全性和耐受性均較好；破壞血腦屏障，使用滲透壓的改變，磁共振誘導的超聲破壞［11，12］，使用緩激肽類似物等打開血腦屏障。這種短暫的破壞使得血腦屏障滲透性增加，引起藥物在腦部和腫瘤部位的蓄積。

1.2.2 藥物動力學方法 藥物動力學方法通過對藥物進行化學修飾，使得藥物成為中樞神經系統靶向的活性分子，具有穿透血腦屏障（BBB）的能力。只有高疏水藥物（能形成少于8個氫鍵）和小分子藥物（少于400～600 Da）才可以擴過血腦屏障［13，14］。因此，一些研究人員嘗試改變藥物的親脂特性來提高他們跨過BBB的能力。

1.2.3 生理學方法 另外，生理學的方法是利用的腦部腫瘤組織代謝和生存的必需營養物質的受體轉運體，以及腫瘤部位特定的結構特點，通過配體與受體結合介導的內吞跨過血腦屏障［15］。隨著納米材料和技術的發展，目前廣泛研究的能夠穿透血腦屏障的靶向納米載藥系統為腦部腫瘤的藥物治療帶來了新的希望，該載藥系統能將藥物有效地蓄積于腫瘤組織，從而提高療效，降低毒副作用。

文獻里有很多報道臨床前研究有效的新型治療方案，但是當他們用于之后的臨床評價時，他們在臨床Ⅱ期或者Ⅲ期結果失敗。這些對于嚙齒類動物腫瘤成功而對于臨床的失敗可能由于以下幾點原因：①腫瘤模型沒有反應出病人腫瘤的生物學特性；②動物和人類的藥代動力學不同；③腫瘤不能反正出人腫瘤的細胞異質性［16］。這說明建立合理科學的膠質瘤動物評價模型模擬膠質瘤細胞在人體的病理狀態對制劑的評價具有重要的意義。

2 腦膠質瘤動物模型的研究進展

為了更好的探索腦膠質瘤的發病機制和生物學特性，研制有效的抗腦膠質瘤藥物和靶向制劑，必須建立穩定、可靠、重復性好的腦膠質瘤動物模型。根據獲得腫瘤的來源，目前研究中應用的膠質瘤動物模型主要可分為誘發性腦膠質瘤模型、移植腦膠質瘤模型和轉基因腦膠質瘤模型［17］。

2.1 誘發性腦膠質瘤模型 誘發性腦膠質瘤模型主要是使用誘導劑建立動物腦膠質瘤模型，一般分為化學物質誘發和病毒誘發型。研究表明化學致瘤物質如甲基亞硝基脲和乙基亞硝基脲在CNS中具有很高的腫瘤誘發率［18，19］。病毒誘導腫瘤發生的可能機制有兩種，其一是病毒通過將其基因組整合至宿主細胞基因組，導致宿主腫瘤相關基因的激活或抑癌基因的失活，其二是有些病毒本身就含有致癌基因，其編碼的蛋白可促使宿主細胞發生癌變。目前研究中應用的可誘發腦膠質瘤病毒有慢病毒載體（lentiviral vectors）［20］、呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus pneumonia，RSV）［21］和多瘤病毒（John Cunningham virus，JCV）［22］等。應用誘導劑在動物體內誘發腦膠質瘤可以在很大程度上模擬自然狀態下人腦膠質瘤的發生，但該模型的生物特征不穩定，其應用也存在一定的局限性。

2.2 移植腦膠質瘤模型 移植動物模型是目前應用最多的腫瘤模型，常用構建模型的動物有SD大鼠、F344大鼠、ICR小鼠、免疫缺陷動物如BALB／c裸鼠、SCID鼠等。根據腫瘤供體動物與受體動物之間種屬的差異性，移植動物模型可分為異種移植和同種移植模型。異種移植模型常用人膠質瘤細胞系U87 MG［23］、U251 MG［24］、U373［25］和SHG－44［26］等，同種移植模型常用的細胞系有大鼠腦膠質瘤細胞系 C6［27］、9L［28］和小鼠膠質瘤細胞系GL261［29］等。

移植動物模型根據接種部位也可分為異位移植和原位移植，早期多數報道的實驗研究普遍應用的是腦膠質瘤的異位移植模型［30～32］，該模型主要通過皮下注射膠質瘤的細胞懸液，接種后觀察腫瘤的生長，用卡尺直接測量腫瘤體積變化。近年來，隨著立體定向以及嚴格的無菌操作等技術的不斷完善，臨床模擬性更好的膠質瘤細胞系原位移植動物模型的應用也逐漸增多［27，33，34］。該模型的建立是將動物進行麻醉后置于腦立體定位儀上，在無菌條件下，實施開顱手術將膠質瘤細胞懸液注入動物腦內。該方法建立的模型能更好的保留腦膠質瘤的組織形態學、分子生物學及細胞生物學特性，也可以通過磁共振成像（MRI）、正電子發射型計算機斷層顯像（PET）等觀測動物腦內腫瘤的生長情況，但造價比較昂貴，不便于臨床前研究。

膠質瘤干細胞的成功分離和膠質瘤病人衍生膠質瘤干細胞使得移植模型利于對GBM的侵襲性的機制和適應性進行研究［35］。干細胞培養方法已經成功培養出很多腫瘤模型，包括小兒腦膠質瘤［36］和GBM［37］。與傳統的在體外生長很久的膠質瘤細胞相對比，膠質瘤干細胞和病人衍生移植細胞模型表面小鼠腫瘤腦內的侵襲性大部分基因表達模式與人類GBM相似。目前基本沒有分子生物學證據顯示貼壁培養比干細胞培養的神經球更適合作為實驗模型［38］。然而，貼壁培養模型可能更適合達到藥物高通量篩選的目的。

現今活體成像發光技術已廣泛應用于動物模型的研究，基于體內生物發光和熒光成像技術建立的腦膠質瘤熒光素酶（Luc）或綠色熒光蛋白（GFP）動物原位模型是一種新型的整體可視化動物模型［39～41］，可以對活體動物進行無創傷觀察，直接快速地監測腫瘤的生長情況，并可對治療中腫瘤的變化進行實時、原位、活體觀測和評價，大大方便了腦瘤的臨床前研究，提高了評估的準確性。另外綠色熒光蛋白的示蹤也方便了后期藥物治療效果相關評價指標的考察。通過基因工程方法構建Luc或GFP的真核表達載體并轉染到腫瘤細胞中，進而利用穩定表達Luc或GFP的腫瘤細胞接種至動物即可構建整體可視化模型，可通過體外活體成像的方法對動物進行觀察。

2.3 轉基因模型 腫瘤的發生通常伴隨著癌基因和抑癌基因的突變或缺失，腦膠質瘤的發生也不例外。研究表明在惡性膠質瘤患者中通常可檢測到調控細胞周期和細胞程序性死亡的關鍵性腫瘤抑制基因Rb和p53的突變［42，43］以及第10染色體上磷酸酶基因PTEN的缺失［44］等，隨著人們在基因水平對膠質瘤發生機制的認識逐步加深，以及近年來轉基因和基因剔除技術的發展，轉基因膠質瘤模型應運而生。小鼠是最主要的轉基因模式動物，這些轉基因小鼠通過不同癌基因和抑癌基因的組合，實現腫瘤基因在小鼠中的過表達和抑癌基因的滅活，從而導致膠質瘤的發生。另外也可以通過病毒載體介導［20，45］，將外源基因有效地整合到靶細胞基因組內建立模型。該模型可在分子水平和細胞水平對動物的遺傳物質進行改變，模擬出臨床上各類因素引起的基因變異而導致的膠質瘤，在病因學上更接近于腦膠質瘤的自然發生過程，為腫瘤的發生、發展及治療提供了良好的研究材料。

3 總結與展望

雖然有一些有效的藥物在臨床使用，但是他們大部分都難以通過BBB。一些局部和系統的靶向制劑提供了一些新型的給藥方法，使得藥物能夠在腫瘤部位蓄積。目前為止，還沒有一種動物模型可以完全的復制人類膠質瘤的發生和發展使得藥物得到客觀嚴謹的評價。異種接種包括化學誘導和血清培養的普通膠質瘤細胞系在很大程度上都不能反應人類膠質瘤的基因情況，但是神經球培養和活體腫瘤球接種以及基因工程模型可以復制人膠質瘤的侵襲生長的特點。在未來的研究中，需要更好的和更完善的膠質瘤模型來為治療策略的評價，以提供更好的模型基礎。

［1］Behin A，Hoang－Xuan K，Carpentier AF，et al.Primary brain tumours in adults［J］.Lancet，2003，361（9354）：323－331.

［2］Louis DN，Ohgaki H，Wiestler OD，et al.The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system［J］.Acta Neuropathol，2007，114（2）：97－109.

［3］Huse JT，Holland EC.Targeting brain cancer：advances in the molecular pathology of malignant glioma and medulloblastoma［J］.Nat Rev Cancer，2010，10（5）：319－331.

［4］Yang I，AghiMK.New advances that enable identification of glioblastoma recurrence［J］.Nat Rev Clin Oncol，2009，6（11）：648－657.

［5］Viaccoz A，Lekoubou A，Ducray F.Chemotherapy in low－grade gliomas［J］.Curr Opin Oncol，2012，24（6）：694－701.

［6］Tomita T.Interstitial chemotherapy for brain tumors：review［J］.JNeurooncol，1991，10（1）：57－74.

［7］Tator CH，Day A，Ng R，etal.Chemotherapy of an experimental gliomawith nitrosoureas［J］.Cancer Res，1977，37（2）：476－481.

［8］Gilert A，MachlufM.Nano tomicro delivery systems：targeting angiogenesis in brain tumors［J］.J Angiogenes Res，2010，2（1）：20.

［9］Yin D，Forsayeth J，Bankiewicz KS.Optimized cannula design and placement for convection－enhanced delivery in rat striatum［J］.JNeurosciMethods，2010，187（1）：46－51.

［10］Grossman SA，Reinhard C，Colvin OM，et al.The intracerebral distribution of BCNU delivered by surgically implanted biodegradable polymers［J］.J Neurosurg，1992，76（4）：640－647.

［11］Hynynen K，McDannold N，Vykhodtseva N，et al.Noninvasive MR imaging－guided focal opening of the bloodbrain barrier in rabbits［J］.Radiology，2001，220（3）：640－646.

［12］HynynenK，McDannold N，Vykhodtseva N，et al.Focal disruption of the blood－brain barrier due to 260－kHz ultrasound bursts：a method for molecular imaging and targeted drug delivery［J］.JNeurosurg，2006，105（3）：445－454.

［13］Pardridge WM.Blood－brain barrier delivery［J］.Drug Discov Today，2007，12（1－2）：54－61.

［14］ScherrmannJM.Drug delivery to brain via the bloodbrain barrier［J］.Vascul.Pharmacol，2002，38（6）：349－354.

［15］Gabathuler R.Approaches to transport therapeutic drugs across the blood－brain barrier to treat brain diseases［J］.Neurobiol Dis，2010，37（1）：48－57.

［16］Huszthy PC，Daphu I，Niclou SP，et al.In vivomodels of primary brain tumors：pitfalls and perspectives［J］.Neuro Oncol，2012，14（8）：979－993.

［17］Zhu HF，Zhang YX，Zhao XD.Animal models of human glioma：the progress of application and investigation［J］.Dongwuxue Yanjiu，2012，33（3）：337－342.

［18］Koestner A.Characterization of N－nitrosourea－induced tumors of the nervous system；their prospective value for studies of neurocarcinogenesis and brain tumor therapy［J］.Toxicol Pathol，1990，18（1 Pt2）：186－192.

［19］Kish PE，Blaivas M，Strawderman M，et al.Magnetic resonance imaging of ethyl－nitrosourea－induced rat gliomas：amodel for experimental therapeutics of low－grade gliomas［J］.JNeurooncol，2001，53（3）：243－257.

［20］Marumoto T，Tashiro A，Friedmann－Morvinski D，et al.Development ofa novelmouse gliomamodel using lentiviral vectors［J］.Nat Med，2009，15（1）：110－116.

［21］Tabuchi K，Nishimoto A，Matsumoto K，et al.Establishment of a brain－tumor model in adult monkeys［J］.J Neurosurg，1985，63（6）：912－916.

［22］Krynska B，Otte J，Franks R，etal.Human ubiquitous JCV（CY）T－antigen gene induces brain tumors in experimental animals［J］.Oncogene，1999，18（1）：39－46.

［23］Ding H，Inoue S，Ljubimov AV，et al.Inhibition of braintumor growth by intravenous poly（β－L－malic acid）nanobioconjugate with pH－dependent drug release［corrected］［J］.Proc Natl Acad Sci U SA，2010，107（42）：18143－18148.

［24］Chu SH，Zhou ZM，KarriS，etal.In vitro and in vivo radiosensitization of human glioma U251 cells induced by upregulated expression of SLC22A18［J］.Cancer Gene T-her，2014，21（3）：103－109.

［25］Palma C，BigioniM，Irrissuto C，etal.Anti－tumour activity of tachykinin NK1 receptor antagonists on human glioma U373 MG xenograft［J］.Br JCancer，2000，82（2）：480－487.

［26］Zhou YX，Chen XH，Xie XS，et al.Orthotopic model of SHG－44 in the enhanced green fluorescent protein nude mouse［J］.JNeurosci Res，2012，90（9）：1814－1819.

［27］Huang S，Li J，Han L，etal.Dual targeting effectof Angiopep－2－modified，DNA－loaded nanoparticles for glioma［J］.Biomaterials，2011，32（28）：6832－6838.

［28］Bow H，Hwang LS，Schildhaus N，et al.Local delivery of angiogenesis－inhibitorminocycline combined with radiotherapy and oral temozolomide chemotherapy in 9L glioma［J］.JNeurosurg，2014，120（3）：662－669.

［29］Newcomb EW，Lukyanov Y，Schnee T，et al.The geldanamycin analogue 17－allylamino－17－demethoxygeldanamycin inhibits the growth of GL261 glioma cells in vitro and in vivo［J］.Anticancer Drugs，2007，18（8）：875－882.

［30］Kaye AH，Morstyn G，Gardner I，et al.Development of a xenograft glioma model in mouse brain［J］.Cancer Res，1986，46（3）：1367－1373.

［31］Dillehay LE.Decreasing resistance during fast infusion of a subcutaneous tumor［J］.Anticancer Res，1997，17（1A）：461－466.

［32］Vogelhuber W，Spruss T，Bernhardt G，et al.Efficacy of BCNU and paclitaxel loaded subcutaneous implants in the interstitial chemotherapy of U－87 MG human glioblastoma xenografts［J］.Int J Pharm，2002，238（1－2）：111－121.

［33］Jones－Bolin S，Zhao H，Hunter K，et al.The effects of the oral，pan－VEGF－R kinase inhibitor CEP－7055 and chemotherapy in orthotopic models of glioblastoma and colon carcinoma inmice［J］.Mol Cancer Ther，2006，5（7）：1744－1753.

［34］Verreault M，Strutt D，Masin D，et al.Irinophore CTM，a lipid－based nanoparticulate formulation of irinotecan，is more effective than free irinotecan when used to treat an orthotopic glioblastoma model［J］.J Control Release，2012，158（1）：34－43.

［35］Lee J，Kotliarova S，Kotliarov Y，et al.Tumor stem cells derived from glioblastomas cultured in bFGF and EGF more closelymirror the phenotype and genotype of primary tumors than do serumcultured cell lines［J］.Cancer Cell.2006，9（5）：391－403.

［36］Hemmati HD，Nakano I，Lazareff JA，et al.Cancerous stem cells can arise from pediatric brain tumors［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2003，100（25）：15178－15183.

［37］Kelly JJ，Blough MD，Stechishin OD，et al.Oligodendroglioma cell lines containing t（1；19）（q10；p10）［J］.Neuro Oncol，2010，12（7）：745－755.

［38］Reynolds BA，Vescovi AL.Brain cancer stem cells：Think twice before going flat［J］.Cell Stem Cell，2009，5（5）：466－467.

［39］Hsu AR，Hou LC，Veeravagu A，etal.In vivo near－infrared fluorescence imaging of integrin alphavbeta3 in an orthotopic glioblastomamodel［J］.Mol Imaging Biol，2006，8（6）：315－323.

［40］Sun A，Hou L，Prugpichailers T，et al.Firefly luciferasebased dynamic bioluminescence imaging：a noninvasive technique to assess tumor angiogenesis［J］.Neurosurgery，2010，66（4）：751－757.

［41］Alhasan MK，Liu L，Lewis MA，et al.Comparison of optical and power Doppler ultrasound imaging for non－invasive evaluation of arsenic trioxide as a vascular disrupting agent in tumors［J］.PLoSOne，2012，7（9）：e46106.

［42］Watanabe T，Yokoo H，Yokoo M，et al.Concurrent inactivation of RB1 and TP53 pathways in anaplastic oligodendrogliomas［J］.J Neuropathol Exp Neurol，2001，60（12）：1181－1189.

［43］Chen J，McKay RM，Parada LF.Malignant glioma：lessons from genomics，mouse models，and stem cells［J］.Cell，2012，149（1）：36－47.

［44］Kwon CH，Zhao D，Chen J，et al.Pten haploinsufficiency accelerates formation of high－grade astrocytomas［J］.Cancer Res，2008，68（9）：3286－3294.

［45］Alcantara Llaguno S，Chen J，Kwon CH，et al.Malignant astrocytomas originate from neural stem／progenitor cells in a somatic tumor suppressor mouse model［J］.Cancer Cell，2009，15（1）：45－56.

Advances in glioma therapy and its animalmodels

YANG Zhen-zhen，LIU Yu-jie，QIXian-rong
（State Key Laboratory of Natural and Biomimetic Drugs，Department of Pharmaceutics School of Pharmaceutical Sciences，Peking University Health Science Center，Beijing 100191，China）

Glioma is themost common and deadly tumor in primary CNS tumors.Despite an increasing emphasis on developing new therapies formalignant gliomas，they are still among themost intractable tumors nowadays.Numerous candidate drugs fail at late stages in their clinical trials，after showing promising preclinical results，which prompt the essential of improving animalmodels for evaluation.With the development of pharmacology，pharmaceutics and molecular biology，new approaches need more scientific，repeatable animal models for understanding the pathogenesis of glioma and the evaluation of drug efficacy.This review presented recent development in methods of treating glioma and animalmodeling of glioma.

Glioma；Treatment strategy；Animalmodel

R739.41

A

2095－5375（2014）10－0559－005

國家基礎研究計劃（No.2013CB932501）；國家自然科學基金（No.81273454）；北京市自然科學基金（No.7132113）；教育部博士點基金（20130001110055）資助項目