S－泮托拉唑鈉的合成工藝改進

盧進城

（魯南制藥集團股份有限公司，山東臨沂276006）

·工業藥學·

S－泮托拉唑鈉的合成工藝改進

盧進城

（魯南制藥集團股份有限公司，山東臨沂276006）

用2－甲基－3、4－二甲氧基吡啶為原料，經氯化亞砜氯化后得2－氯甲基－3、4－二甲氧基吡啶鹽酸鹽，再和5－二氟甲氧基－2－硫基－1H－苯并咪唑進行縮合反應，再經不對稱氧化得S－泮托拉唑，再經氫氧化鈉成鹽后得S－泮托拉唑鈉。

S－泮托拉唑鈉；合成；不對稱氧化

S－泮托拉唑鈉（S－pantoprazole sodium）化學名為（S）－5－二氟甲氧基－2－［［（3，4－二甲氧基－2－吡啶基）－甲基］亞磺酰基］－1H－苯并咪唑鈉，臨床主要用于治療胃潰瘍和十二指腸潰瘍等消化系統疾病。本品是繼奧美拉唑，蘭索拉唑之后新一代質子泵抑制劑（PPI），選擇性更好，抑酸作用強而持久，不良反應和藥物相互作用少［1，2］。

S－泮托拉唑鈉主要有兩種制備方法。①外消旋體拆分法［3，4］，用S－聯二萘酚等拆分泮托拉唑，但是此法很難有效的對泮托拉唑自由堿進行拆分，浪費一半的R－泮托拉唑，而且拆分劑大多不可回收，或回收率較低，成本較高；②不對稱氧化法，文獻［5，6］報道在不同催化劑下用間氯過氧苯甲酸（m－cpba）氧化，成鹽制得，但是m－cpba成本較高，反應條件苛刻（－30～－20℃），而且很容易形成過氧化物的雜質。

本研究參考文獻［7，8］，用9.0%～10.0%的次氯酸鈉作為氧化劑，用（1S，2S）－（＋）－2－氨基環己酸鹽酸鹽與Mo－HTL鉬離子與對甲苯磺酸根預柱撐的鎂鋁類水滑石進行離子交換而得到催化體系，替代了酒石酸／異丙酸鈦，使催化活性更高，而且避免了過氧化物雜質的產生，易于工業化生產。

1 儀器、藥品、試劑

1.1 儀器 LC－10ATvp高效液相色譜儀（島津公司），RY－1型熔點儀（天津新天光分析儀器有限公司），Bruker DPX－400型核磁共振儀（瑞士布魯克），BP211D型電子天平（德國Sartorius）。

1.2 藥品與試劑 2－羥甲基－3、4－二甲氧基吡啶（2）（科邦特化學有限公司）；甲苯（AR）、無水甲醇（AR）、二氯甲烷（AR）（西隴化工）。

2 合成路線

合成路線圖見圖1。

3 實驗部分

3.1 2－氯甲基－3、4－二甲氧基吡啶鹽酸鹽的合成（3）

向1 000 mL的三口燒瓶中加入2（100 g，0.5 mol），加入500 mL二氯甲烷，攪拌30 min，20～25℃緩慢滴加氯化亞砜（140.4 g，1.182 mol），滴加完成后，20～25℃反應4～6 h，然后減壓濃縮，濃縮至無液體滴下時，再向反應瓶中加入300 mL二氯甲烷，繼續減壓濃縮至無液體滴下，向剩余物中加入丙酮，0～5℃攪拌析晶5～6 h后過濾，濾餅用少量冷丙酮淋洗，濾餅烘干后得白色粉末性固體129.3 g（3），收率為97.6%，熔點為152～157℃。1H－NMR（600 MHz，DMSO－d6）δ：4.96（s，2H，），8.30（s，2H，ArH），3.72（s，3H，OCH3）3.87（s，3H，OCH）。

圖1 S－泮托拉唑鈉合成路線圖

3.2 5－二氟甲氧基－2－［（3，4－二甲氧基－2－吡啶基）－甲硫基〕－1H－苯并咪唑的合成（4） 向三口燒瓶中加入2－巰基－5－甲氧基苯并咪唑（137.2 g，0.635 mol），650 mL水，NaOH（50.8 g，1.27 mol）攪拌30 min，在30～35℃溫度范圍內滴加3（129.3 g，0.577 mol）的水溶液（646 mL），滴加結束后30～35℃保溫4 h，后過濾，濾餅用水淋洗，濾干后40℃鼓風干燥得類白色固體187.6 g（4），收率為88.5%。熔點為110～118℃。1H－NMR（600 MHz，DMSO－d6）δ：2.01（s，3H，C），2.20（s，3H，CH3），3.65（s，3H，OCH3）4.43（m，2H，CH2），6.71－7.28（m，3H，ArH），8.10（s，2H，ArH），10.22（s，1H，NH）。

3.3 5－二氟甲氧基－2－［［（3，4－二甲氧基－2－吡啶基）甲基〕亞磺酰基〕－1H－苯并咪唑（5）的合成 將4（187.6 g，0.511 mol）加入到三口反應瓶中，加入940 mL甲苯，升溫至50℃，約攪拌30 min后可完全溶解，后加入（1s，2s）－（＋）－2－氨基環己酸鹽酸鹽1 177 g（1.022 mol）與Mo－HTC（83.5 g，0.664 mol），加入2 mL純化水，50℃攪拌1 h，后降溫至－5℃，緩慢滴加9%次氯酸鈉溶液846.0 g（1.022mol）2 h內滴加完成。滴加完成后在－10～－5℃保溫反應2 h，反應完成后加入100 g（0.40 mol）Na2S2O3攪拌30 min，淀粉碘化鉀試液不顯色后抽濾，濾餅用甲苯淋洗，40℃鼓風干燥得類白色固體161.8 g（5），收率為82.6%。

3.4 S－泮托拉唑鈉的合成（1） 將上述161.8 g（0.422 mol）5加入到三口反應瓶中，加入324 g無水甲醇，加入26 g NaOH固體，20～25℃攪拌2 h，后降溫至－5～0℃析晶6～10 h后抽濾，濾餅用少量冷甲醇淋洗，濾餅40℃鼓風干燥6～8 h，得固體1即s－泮托拉唑鈉128.2 g收率78%，異構99.7%。1H－NMR（DMSO－d6）δ：3.69（s，2H，H2O）3.75（s，3H，3′－OCH3）.3.86（s，3H，4′－OCH3），4.51（d，J＝12.9 Hz，2H，CH2SO）6.79（dd，J＝8.6，2.1 Hz，1H，H－6），7.06（s，1H，OCF2H），7.08（d，J＝5.5 Hz，1H，H－5′），7.32（d，J＝2.1 Hz，1H，H－4），7.50（d，J＝8.7Hz，1H，H－7），8.23（d，J＝5.5 Hz，1H，H－6′）

4 討論

通過對S－泮托拉唑鈉的不對稱氧化合成工藝的改進，用（1S，2S）－（＋）－2－氨基環己酸鹽酸鹽與Mo－HTL鉬離子與對甲苯磺酸根預柱撐的鎂鋁類水滑石進行離子交換而得到催化體系，替代了酒石酸／異丙酸鈦，減少了對環境的污染，工藝操作簡單，反應總收率達到了55.65%，有利于工業化生產。

［1］毛煜，佘佳紅，袁伯俊.苯并咪唑類質子泵抑制劑的藥理和臨床研究進展［J］.中國新藥雜志，2006，15（1）：17－21.

［2］魏云，唐映紅，吉蘭，等.泮托拉唑鈉抗胃潰瘍藥理研究［J］.中國醫藥工業雜志，2000，31（3）：116－118.

［3］Kohl Bernhard，Senn－Bilfinger Joerg.Separation of enantiomers：WO，1992008716［P］.1992－05－29.

［4］Larsson EM，Stenhehe UJ，Sorensen H，et al.Process for synthesisof substituted sulphoxides：US，5948789A［P］.1999－09－07.

［5］Mathad VT，Govindan S，Kolla NK，etal.An improved and single－pot process for the production of pantoprazole substantially flee from sulfone impurity［J］.Org Proc Res Dev，2004，8（2）：266－270.

［6］Kohl B，Sturm E，Senn－Bilfinger J，et al.（H＋，K＋）－ATPase inhibiting 2－［（2－pyridylmethy1）sulfinyl］benzimidazoles.4.A novel series of dimethoxypyridyl－substituted inhibitors with enhanced selectivity.The selection of pantoprazole as a clinical candidate［J］.JMed Chem，1992，35（6）：1049－1057.

［7］宋偉國，張福建，方浩.泮托拉唑鈉的合成［J］.中國醫藥工業雜志，2008，39（12）：891－893.

［8］周春暉，謝華麗，杜澤學，等.鉬、鎢類水滑石材料的合成、結構及催化環氧化性能［J］.高?；瘜W工程學報，2009，23（3）：516－521.

Im proved synthesis of S－pantoprazole sodium

LU Jin-cheng
（Lunan Pharmaceutical Group Co.，Ltd.，Linyi276006，China）

With 2－methyl－3，4－dimethoxy pyridine as raw material，2－chloromethyl－3，4－two dimethoxy pyridine hydrochloride was obtained after chloridating of ammonium chloride and then carried out of condensation reaction with 5－two difluoromethoxy－2－sulfo－1H－benzimidazole.S－pantoprazole was synthesized by asymmetric oxidation，then salified by sodium hydroxide to gain S－pantoprazole sodium.

S－pantoprazole sodium；Synthesis；Asymmetric oxidation

TQ460.31

A

2095－5375（2014）10－0617－002

盧進城，男，研究方向：藥物合成，E－mail：luzi3713＠163.com