鼻咽癌遠處轉移研究的進展

李思維，趙 博，張榮君(綜述)，何卓凱(審校)

(桂林醫學院附屬醫院放療科，廣西 桂林 541001)

隨著綜合治療技術的進步、設備的更新和臨床診療的水平提高，鼻咽癌的臨床療效大大提高，但導致死亡的主要原因，遠處轉移為60%，而局部復發僅36%[1-2]。研究表明，同期放化療相對于放療和放療結合輔助化療，可提高局部控制率，延長生存時間，但對遠處轉移率無影響[3-4]。目前，預防和治療鼻咽癌遠處轉移的常用方法是化療，但如何確定需要接受化療的人群、化療開始的時間和療程，尚無循證醫學證據[5]。因此，早期預測、合理評估鼻咽癌患者遠處轉移的風險，針對患者的個體情況選擇合適的綜合治療方案，對提高鼻咽癌患者的臨床療效和延長生存時間有重要意義。研究發現，多種分子生物學指標與鼻咽癌遠處轉移和預后有明顯相關性，為鼻咽癌的個體化綜合治療策略提供重要依據[6]。但分子生物學檢測成本高，檢測流程復雜，臨床上大規模開展有一定難度，本文主要就鼻咽癌遠處轉移的臨床相關因素予以綜述。

1 一般情況

不同性別和年齡的鼻咽癌患者，其遠處轉移發生率明顯不同。研究表明，性別是影響鼻咽癌遠處轉移的獨立預后因素，男性患者發生遠處轉移的危險性明顯高于女性，風險比為8∶1，差異顯著[7-8]。年齡也是預后影響因素之一，鼻咽癌治療失敗的主要原因是遠處轉移和局部復發，但年齡超過65歲的老年鼻咽癌患者局部復發多于遠處轉移，而<65歲的成年組治療失敗以遠處轉移多見[9-10]。推測其內在原因可能涉及到與年齡相關的內分泌代謝、組織修復能力、細胞凋亡、器官功能等一系列復雜因素。對不同年齡、性別的患者選擇合適的治療方案，有助于減少腫瘤遠處轉移，提高其無瘤生存率和總生存率。

2 血小板水平

近年來大量研究發現，血小板計數的改變與惡性腫瘤的生物學行為密切相關，表現在對腫瘤的發展、轉移及腫瘤的血管形成方面都有著重要的影響[11]。研究表明，惡性腫瘤的轉移與血小板活化數目或血小板活化可能性呈正相關，惡性腫瘤伴發的血小板增多者占16%～60%，血小板增多可作為判斷腫瘤預后的一個參考指標[12-13]。Kim等[14]研究表明，腫瘤細胞與血小板的相互黏合是腫瘤轉移的中心環節，惡性腫瘤血行轉移的過程中，所有中間步驟均有血小板的參與，血小板可以促進腫瘤的血行轉移。此外，血小板有轉運及釋放血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)功能，而VEGF是腫瘤細胞中較重要的促血管新生因子，其對腫瘤局部生長、擴散及轉移有重要作用。國內一項大樣本的研究表明，血小板計數超過300×109/L的273例鼻咽癌患者與300×109/L以下的495例患者比較，其遠處轉移發生率具有顯著差異[15]。動態監測血小板計數變化，并與其他腫瘤指標結合判斷，對判斷鼻咽癌的遠處轉移有重要意義，可以作為一個有效而簡單易行的方法。

3 EB病毒

鼻咽癌的發生除與遺傳、環境因素有關外，EB(Epstein Barr virus)病毒感染也是其重要病因。研究表明，鼻咽癌分期、預后與EB病毒DNA濃度存在高度相關性，濃度越高，分期越晚，預后越差[16-17]。Lin等[18]的研究證實了血漿中的EB病毒DNA來源為整合了EB病毒的鼻咽癌細胞，對血漿EB病毒DNA與鼻咽癌原發部位組織EB病毒DNA分別進行基因測序，兩者基因序列基本一致，為血漿EB病毒DNA定量檢測在鼻咽癌臨床診治中的應用提供了最直接的理論依據。檢測EB病毒DNA血漿濃度反映腫瘤負荷，可對其預后做一初步判斷。此外，中國2008版TNM分期中，EB病毒DNA水平也與其呈正相關關系，EB病毒DNA的檢測在國內臨床中也能得到較好的應用[19]。

盡管經過規范綜合治療，部分患者在治療結束的時候，仍可檢測到血漿EB病毒DNA。目前的常規檢查手段，無法檢查到細胞水平的微轉移灶，如果在治療前和治療時腫瘤細胞轉移至循環系統，可能會在治療結束時出現EB病毒DNA陽性的情況，如果沒有后續的抗腫瘤治療，這些腫瘤細胞在治療結束后隨血循環到達其他器官，發生遠處轉移的可能性明顯增高。因此，治療結束時檢測血漿EB病毒DNA比治療前檢測對復發、轉移的評估更有意義[20-21]。Leung等[17]的研究進一步揭示了EB病毒DNA濃度對鼻咽癌遠處轉移的預測價值，該研究發現，對于Ⅰ、Ⅱ期的鼻咽癌患者，如果治療前血漿EB病毒DNA濃度超過4000copy/ml，其遠處轉移風險遠高于低于4000copy/ml者,兩組患者的差異具有統計學意義。因此，血漿EB病毒DNA定量檢測可以作為鼻咽癌臨床診治中重要的非侵入性檢測手段，對預測發生遠處轉移的高危人群有重要意義，可指導個體化的放化綜合治療。

4 TNM分期

TNM分期與腫瘤預后密切相關，對預測鼻咽癌遠處轉移同樣有重要意義。局部控制率和區域控制率低，是導致遠處轉移的重要原因[22-23]。T分期與N分期較晚的患者，尤其T4期腫瘤，由于緊鄰腦干，嚴重限制了放射治療的劑量，使腫瘤無法得到有效放射治療，導致局部區域控制率下降。研究表明，局部區域無復發患者比局部區域復發患者的5年無遠處轉移生存率提高11%[24]。因此，對T分期較晚的患者，應注意尋找腫瘤照射劑量與周圍重要組織的耐受劑量之間的最佳平衡點，最大限度提高局部控制率以減少遠處轉移。

相比于T分期，N分期對遠處轉移的影響更加重要，是鼻咽癌發生遠處轉移的重要危險因素。易俊林等[25]分析了905例鼻咽癌病例資料，124例發生遠處轉移，與分期明顯相關，發生遠處轉移與未發生遠處轉移患者中，T分期沒有明顯差異，但N分期差異明顯。張勇等[26]研究表明，N分期越高、頸部淋巴結的部位越靠近下頸、數目越多、體積越大、活動度越差，遠處轉移發生的時間越短。因此，鼻咽癌的分期、是否存在頸淋巴結轉移，對預測其遠處轉移有重要意義，可作為臨床治療的重要參考。

5 臨床治療因素

腫瘤病理活檢的重要原則是避免或最大限度減少腫瘤的擴散或針道種植轉移。對頸部淋巴結活檢，盡管遵循腫瘤塊狀切除原則，但切除過程中仍無法完全避免對腫瘤的擠壓和細胞脫落。細針穿刺，容易導致針道種植轉移。對以頸部淋巴結腫大為首發癥狀的鼻咽癌患者，頸部淋巴結活檢可促進其遠處轉移。龔幼平等[27]報道,頸淋巴結活檢組鼻咽癌遠處轉移率為42.2%(19/45),而鼻咽鏡活檢組僅為20%(101/505)，兩組患者的差異有統計學意義。鼻咽癌患者行頸部淋巴結活檢后，最好的補救措施是盡快在2周內開始治療以減少遠處轉移的風險，其無遠處轉移率與鼻咽鏡活檢組無顯著差異；頸部淋巴結術后未及時治療，是導致鼻咽癌遠處轉移的高危因素[28]。惡性腫瘤淋巴結活檢的操作要求極高，取材過程中可能出現腫瘤細胞脫落、擠壓腫瘤等，這都會促進鼻咽癌遠處轉移，故應盡量避免，最好應用鼻咽鏡取活檢，減少遠處轉移。

6 結 語

鼻咽癌的遠處轉移與多種因素有關，目前對鼻咽癌血清中癌轉移標志物的監測雖然是理想的篩查方法，但其特異性、敏感性都有待進一步深入研究，且由于技術要求高，難以大規模在臨床上開展。與遠處轉移相關的高危因素不能作為準確預測遠處轉移的依據，但它對預測鼻咽癌遠處轉移的發生、預后的判斷，提供了重要的線索。多因素結合，再結合血清標志物，以期找到預測鼻咽癌遠處轉移的有效數學模型，從而采用更科學、更準確的方法，指導臨床鼻咽癌的治療。

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