胰島素樣生長因子在宮頸癌中的研究進展

張 嵐(綜述),張軼清(審校)

(蕪湖市第二人民醫院 婦產科,安徽 蕪湖 241000)

腫瘤病因學一直是醫學研究中的熱門領域，各類細胞因子在腫瘤發生、發展中起到的作用逐漸被發現并被深入探討，胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF)便是此類研究的重點之一，其龐大家族中的各類成員在生理、病理環節中承擔著不同的作用，在一定程度上調節腫瘤的發生、發展及侵襲過程，在宮頸癌中也是如此。現將IGF家族成員的功能及其在宮頸癌中的研究進展綜述。

1 IGF家族簡介

IGF是一種重要的肽類激素，具有調節細胞生長、代謝、增殖及分化的作用，IGF系統包括IGF-1、IGF-2、IGF1型受體(IGF-1 recepter，IGF-1R)、IGF-2R及多種胰島素樣生長因子結合蛋白(insulin-like growth factor binding protein,IGFBP)、IGFBP水解酶等。

IGF-1是由70個氨基酸組成的具有自分泌特點的單鏈多肽，基因位于12q22～24.1上，其在機體大多數組織中表達，循環中的IGF-1主要由肝細胞合成，其生物學功能包括胰島素樣促代謝作用和促有絲分裂作用。IGF-2是由67個氨基酸組成的偏酸性單鏈多肽，基因位于11p15上，具有促細胞有絲分裂、刺激細胞增殖及DNA復制和轉錄、刺激組織器官的生長和分化、抑制細胞凋亡的作用。IGF-1R是IGF系統的功能受體，介導IGF-1和大部分IGF-2的功能，對IGF-1的親和力最高。IGF-1R是四聚體糖蛋白，胞外區與配體結合后激活細胞內的酪氨酸蛋白激酶，引起一系列酶促反應及細胞信號轉導，起到促進細胞生長、引起并維持細胞表型轉化、促腫瘤發生、抗細胞凋亡的作用。IGF-2R是單鏈跨膜糖蛋白，無酪氨酸蛋白激酶作用，可介導蛋白質轉運和跨膜信號轉導，對IGF-2親和力最大，主要參與新合成的溶酶體酶的分選和運輸，抑制細胞生長、促進分化，攝取和降解IGF-2，誘導多種特異性應答，如與G蛋白相互作用激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)信號通路。

目前發現的IGFBP共有6種，按照發現的時間順序分別命名為IGFBP-1～IGFBP-6，其與IGF相關的生物學功能主要是調節IGF的生物利用度，即通過與IGF受體競爭結合IGF、抑制IGF促進細胞增殖與分化的作用。IGFBP水解酶可將IGFBP裂解成與IGF低親和力的片段，體內多種蛋白水解酶都具有這一活性，如激肽釋放酶、組織蛋白酶、基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)等。

2 IGF在腫瘤發生、發展中的作用

IGF促細胞增殖的功能主要由IGF-1R介導，IGF-2R則降解循環中的IGF-2。IGF-1、IGF-2及IGF-1R在多種類型的腫瘤中頻繁表達并與腫瘤的惡性程度及淋巴轉移相關。IGF-2R發揮的生物學效應則與腫瘤的發生、發展呈負相關。

IGF-1R與IGF結合后，胞內區激活MAPK、磷酯酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B，PI3K/AKT)信號通路，促進MMP的表達和激活，上調血漿尿激酶、尿激酶型纖溶酶激活物(urokinase-type plasminogen activator，uPA) 的表達，促進 uPA與受體結合，從而促進細胞外基質(extracellular matrix，ECM)的降解，增加惡性腫瘤細胞的侵襲力。體外研究及動物實驗表明，IGF-1R單克隆抗體中和IGF-1R后，可降低游離IGF-1R的水平，抑制腫瘤細胞增殖，誘導細胞凋亡[1]。

IGF-2R起抑制腫瘤的作用，IGF-2R的缺乏可促進溶酶體酶分泌、ECM降解，增加腫瘤細胞的侵襲力，促進腫瘤浸潤和轉移。igf2r/m6p基因是IGF-2R的編碼基因，是近年來備受關注的抑癌基因，igf2r/m6p基因缺失、突變導致IGF-2R 合成減少或空間構象改變，與配體不能結合或結合力降低，引起循環中IGF-2水平增高、轉化生長因子β1(transfer grower factor-β1，TGF-β1)的激活大大減少，進而導致細胞過度生長、增殖。

IGFBP同樣參與了腫瘤的發生、發展，在癌細胞株、腫瘤患者的血清及腫瘤組織中都可以檢測到IGFBP的變化。Liu等[2]在前列腺癌細胞中發現，IGFBP-3能上調p21的表達，參與p21與細胞周期蛋白的競爭性結合，使細胞停止在G1期，從而抑制細胞增殖。Kawasaki等[3]認為，IGFBP-3由野生型抑癌基因p53誘導產生，可作為p53的下游基因參與抑癌過程。Fu等[4]的實驗表明，IGFBP-6能夠不依賴IGF誘導直腸癌LIM1215細胞系的凋亡，抑制腫瘤生長。

3 IGF與宮頸癌的關系

3.1IGF系統與宮頸癌發病的關系 眾所周知，人乳頭狀瘤病毒(human papillomavirus，HPV)是宮頸癌的主要致病因素。宮頸癌是高危型HPV感染宿主基因而導致的病毒性癌癥，癌變過程與病毒致病蛋白E6、E7的表達相關，這些蛋白可以使p53、pRb蛋白滅活，導致細胞持續增殖、增加DNA突變風險、最終導致癌癥的發生。

近年來，IGF家族是否增加HPV的易患性及其在HPV病毒持續感染中的作用逐漸被揭示。Pacholska-Bogalska等[5]研究IGF-1 P1啟動子多態性與宮頸癌風險的關系，證明IGF-1基因的調控可影響正常上皮組織增生、增加HPV感染后致癌的可能性；經核苷酸序列分析IGF-1基因在不同腫瘤類型中的表達，認為P1啟動子第383號位點單核苷酸多態性C>T可能成為判斷宮頸癌發展及宮頸上皮組織持續感染的有力標志。Harris等[6]研究發現，高IGF-1/IGFBP-3比例可增加HPV的致癌性，IGF系統影響著高危型HPV的生物學行為。然而，Schaffer 等[7]檢測329例患者及621例對照人員發現，IGF-1表達增加可減少HPV-16.18型感染后的致癌風險，但IGFBP-3與HPV感染無關。上述IGF-1介導的作用在<30歲的婦女中表現明顯，說明年輕患者中IGF-1的水平與宮頸癌前病變——宮頸上皮內瘤樣變程度呈負相關，這與之前的報道[5-6]不相符，因此IGF-1在宮頸癌中的作用尚需進一步研究。Steller等[8]在宮頸癌細胞株中檢測到IGF-2 mRNA而未檢測到IGF-1 mRNA，IGF-2與宮頸癌的關系較IGF-1密切。

研究表明IGF-1R可下調p53基因產物的表達[9]，因而推斷HPV感染后的宮頸癌其IGF-1R的表達增加促使p53蛋白水平減少。Kuramoto等[10]使用免疫組織化學的方法測定臨床宮頸癌患者宮頸組織中IGF-1R的表達，發現在宮頸上皮內瘤樣變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)Ⅲ級及浸潤癌患者組織中IGF-1R表達顯著增高，且表達強度隨病變的發展而增加，有趣的是，IGF-1R在CINⅠ和CINⅡ級病變的基底層幾乎不表達，但在CINⅢ級及浸潤癌組織中全層均勻表達，因此認為IGF-1R的高表達模式可作為CIN分級的參考。Serrano等[11]分別測定HPV陽性及HPV陰性的宮頸癌細胞株中IGF-1及不同胰島素受體(insulin receptor，IR)亞型的表達情況，發現HPV陽性組表達IGF-1R、IR-A、IR-B、IR/IGF-1R等多種受體，但HPV陰性組僅表達IR-A；PI3K和 MAPK信號途徑在兩種細胞株中都被激活，但未發現與腫瘤增殖、轉移及侵襲有關。

2007年，Serrano等[12]檢測16例低度鱗狀上皮內病變(low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL)患者、24例高度鱗狀上皮內病變(high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)患者、23例宮頸癌患者及42例對照者的IGF-1 mRNA、IGF-2 mRNA、IGFBP-3 mRNA、IGF-1R mRNA的表達水平，發現對照組IGF-1 mRNA的表達水平與其他組無明顯差異；IGF-2 mRNA在LSIL中的表達低于對照組，但在HSIL與宮頸癌患者中的表達與對照組一致；IGF-1R mRNA在宮頸癌及HSIL患者中的表達低于對照組；IGFBP-3 mRNA在宮頸癌患者中的表達也低于對照組。說明IGF-1R和 IGFBP-3的下調可能增加癌癥發展的風險。3年后，Serrano等[13]又通過酶聯免疫吸附測定法分別檢測LSIL、HSIL、宮頸癌、對照組中IGF-2及IGFBP-3的表達，發現IGF-2在宮頸癌患者中的表達顯著低于對照組；IGFBP-3在HSIL中的表達顯著高于對照組，且不受HPV感染滴度的影響；IGFBP-3在LSIL和宮頸癌中的表達與對照組比較無明顯差異，說明宮頸癌進展與IGF系統的變化有關而與HPV感染的濃度無關，IGFBP-3在宮頸癌致病中的作用值得進一步研究。

3.2IGF系統與宮頸癌發展和轉移的關系 腫瘤生長、浸潤和轉移的基本要素和先決條件是瘤細胞有不斷增殖的能力。IGF-2與IGF-1R結合后激活MAPK和 PI3K/AKT 信號通路，進而促進細胞增殖和抗細胞凋亡。Mathur等[14]認為，通過宮頸活檢測定IGF-2表達有助于宮頸癌及其淋巴結轉移的檢出。一項研究表明，宮頸癌患者血清IGF-2 水平與對照組相比顯著升高，并且血清IGF-2水平顯示出以下趨勢：持續宮頸癌組>晚期宮頸癌組>早期宮頸癌組>持續CIN組，同時還發現宮頸癌術后宮頸癌中血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)C與IGF-2存在顯著的正相關，而VEGF-C與IGFBP-3存在負相關[15]，血清VEGF-C上調對于宮頸癌轉移的早期診斷非常有意義，VEGF-C與IGF-2可共同促進早期惡性細胞的增殖和淋巴轉移。

多個體外及動物實驗表明，IGF-1R單克隆抗體可以降低IGF-1和IGF-2促腫瘤生長和分化的作用，抑制腫瘤細胞增殖，并導致其大量凋亡[16-18]。Burtrum等[19]研究發現，有些癌基因通過提高IGF-1R基因的活性而發揮致癌作用，IGF-1R基因的表達是這些癌基因發揮致癌作用的先決和必備條件。

K-Cl協同轉運子(K-Cl cotransporter，KCC)是一種存在于細胞膜上的膜轉運蛋白，在細胞體積調節、上皮細胞轉運及離子穩態等方面起重要作用[20]。目前已發現4種編碼人類KCC基因的遺傳密碼，即KCC1-KCC4[21]。實驗證明，KCC是人類宮頸癌生長和侵襲的重要調節器[22]。因此，有學者從IGF系統與KCC的相關性中探討其在宮頸癌侵襲與發展中的作用，Zhang等[23]研究發現，加入IGF-2的宮頸癌細胞株中的KCC1 mRNA和蛋白表達量顯著增加，且表現出明顯的劑量-時間依賴性，但如果加入特定的通路阻滯劑阻止細胞外信號調節激酶MAPK(extracellular-signal regulated kinase 1/2MAPK,ERK1/2MAPK)和PI3K/AKT信號轉導途徑，則不能產生上述作用，說明IGF-2是通過ERK1/2MAPK和 PI3K/AKT信號轉導途徑使宮頸癌組織中的KCC1基因表達上調，促進腫瘤的生長與侵襲。Chen等[24]認為，IGF-1可激發KCC4在活體組織中的功能，因而阻斷KCC4的表達可能為IGF-1依賴的腫瘤轉移患者提供可行的治療方向。

近年來，腫瘤淋巴管生成與淋巴結轉移的關系逐漸成為眾多學者關注的熱點，目前已證實的淋巴管生成因子有VEGF-C、VEGF-D、VEGF受體3等。研究發現，腫瘤淋巴管的生成增加了淋巴道轉移的發生機會，腫瘤細胞首先侵入毛細淋巴管，然后聚集形成瘤栓進入下一級淋巴管和局部淋巴結，形成淋巴道轉移[25]。宮頸癌淋巴結轉移機制探討也成為婦科腫瘤領域研究中的一個新方向。Meit等[26]的動物實驗證明IGF-2及其受體可以誘導活體淋巴管生成，進一步通過免疫組織化學、反轉錄聚合酶鏈反應和芯片分析在淋巴管內皮發現了IGF受體，因而IGF-2及其受體可能是淋巴管新生的直接作用因子。由此可見，IGF系統中存在重要的淋巴管生成因子，通過誘導腫瘤淋巴管生成的途徑促進宮頸癌腫瘤細胞的轉移。

3.3IGF系統與宮頸癌預后及風險判斷的關系 Huang等[27]探討IGF-1系統在早期宮頸癌中的意義，試圖發現IGF-1系統成員在宮頸癌預后預測中的作用。該試驗選擇72例早期宮頸癌患者，采用酶聯免疫法檢測血清中總IGF-1及IGFBP-3的水平、免疫熒光法檢測組織中IGF-1R的水平，發現高表達IGF-1R的患者5年生存率顯著下降，說明檢測癌組織中IGF-1R的水平可以作為預后判斷的指標，而術前血清IGF-1、IGFBP-3的水平不能預測患者復發或死亡。

張利群等[28]通過測定正常對照組人群、CIN組患者治療前、宮頸癌組患者治療前及治療后6～18個月后患者血清IGF-2的水平，發現宮頸癌組患者血清IGF-2水平較CIN組及對照組人群顯著升高，且IGF-2水平與宮頸癌的臨床分期呈正相關，宮頸癌患者治療后血清IGF-2水平較治療前顯著降低，認為血清IGF-2水平與宮頸癌的發生相關，可以用于判斷宮頸癌預后及治療療效。Klopp等[29]的試驗表明，IGF-2的表達在宮頸癌復發與未復發患者中存在顯著差異。Slipicevic等[30]的試驗同樣證明了IGF-2及IGFBP-3在判斷婦科惡性腫瘤預后中有重要作用。

腫瘤的侵襲和轉移與血管生成有關，Landt等[31]認為IGF-1及IGFBP-3可作為宮頸癌預后的預測指標。Henríquez-Hernández等[32]通過對60例宮頸癌放療患者的隨訪發現，高微血管密度與IGF-1R的高表達密切相關，臨床分期及對放療的敏感性是影響患者預后最重要的因素，對放療敏感但癌組織中IGF-1R高表達及高微血管密度增高是預后不良的重要指標。Lloret等[33]研究發現，聯合檢測B細胞淋巴瘤2蛋白、高微血管密度及IGF-1R對宮頸癌放療患者預后的判斷有重要意義，這三者高表達與無瘤生存率顯著相關，預示較差的臨床結局。

此外，IGF-2 mRNA結合蛋白3(insulin-like growth factor 2 mRNA binding protein,IMP3)，即胚胎腫瘤蛋白的表達與侵襲性癌癥高度相關，已成為近年來肺癌、胰腺癌、宮頸癌等的一種新的生物標志[34]。Lu等[35]探討了CINⅡ和Ⅲ級患者中IMP3是否可以作為預測侵襲性鱗狀細胞癌的一個生物標志，試驗選擇1249例宮頸上皮無增生、CIN及侵襲性鱗狀細胞癌患者研究IMP3的表達情況，對宮頸活檢為CINⅡ和Ⅲ的 710例患者進行了無癌生存的進一步評估，通過用小干擾RNA改變 IMP3表達的方法探討IMP3 在細胞增殖以及HeLa 宮頸癌細胞轉移中的作用：與 CINⅠ級或無增生的宮頸組織相比，IMP3不僅在侵襲性鱗狀細胞癌中的表達顯著增加，而且在后來并發侵襲性鱗狀細胞癌的CIN Ⅲ級患者中其表達也明顯增加；在宮頸切除術后的隨訪中，僅在IMP3陽性的CINⅡ級和Ⅲ級的患者中發現了侵襲性癌，而在IMP3陰性的CINⅡ級和Ⅲ級的患者中未查出侵襲性癌；宮頸癌細胞中IMP3表達下降可使細胞遷移明顯減少，而細胞增殖并無改變。IMP3在宮頸細胞從增生發展為侵襲性鱗狀細胞癌的過程中起著關鍵的作用，其可以用于判斷發展為有侵襲性癌風險的CIN患者的初步診斷。

4 小 結

IGF系統在宮頸癌發生、發展等中發揮著重要的作用。對于宮頸癌高危人群行HPV聯合IGF檢測可能對腫瘤的發生具有更高的預見性，而在已確診的宮頸癌患者中進行此類因子檢測可協助判斷預后，為臨床是否需行進一步治療提供指導。同樣，IGF系統各類因子及其相關抗體的研發運用，可能在宮頸癌的分子治療中起到作用。因此，IGF系統在宮頸癌的診斷、預后及靶向治療中具有廣泛的應用前景。

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