兒童青少年非霍奇金淋巴瘤的研究進展

黃行志，洪亞然(綜述)，沈麗達(審校)

(昆明醫科大學第三附屬醫院，云南省腫瘤研究所腫瘤化療研究中心，云南省腫瘤醫院內一科，昆明 650118)

非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma，NHL)是一組高度異質性的淋巴組織惡性增殖性腫瘤，在兒童青少年大多數為高度惡性、彌漫性的腫瘤。兒童青少年NHL患病率低，并有如下特點：①目前缺少根治性治療方法；②沒有統一的標準治療方法；③由于發病率低，在臨床試驗中人數較少，難以用傳統的實驗方法進行研究。本文就兒童青少年常見病理類型NHL的流行病學、臨床特點、治療進展等方面進行綜述。

1 兒童青少年NHL概況

1.1流行病學 兒童青少年淋巴瘤通常定義為年齡≤18歲的淋巴瘤患者[1]。在美國，新診斷的兒童青少年淋巴瘤患者中NHL大約占45%，在兒童青少年惡性腫瘤中的發病率中排第3位，約為10%，僅次于急性白血病和腦腫瘤[2]。美國國家癌癥研究所通過監測、流行病學和最終結果數據庫注冊機構的數據分析發現，NHL在兒童青少年中的發病率從1975年的10.7人/100萬上升到1995年的16.3人/100萬，而這種增長的原因尚未確定[2]。兒童青少年NHL的發病率隨年齡的變化而變化，但不像霍奇金淋巴瘤那樣出現雙峰現象，發病率從出生到4歲持續增加，達到一定高度后，繼續緩慢增加。兒童青少年NHL的發病率男性多于女性，男性約占所有發病人數的70%[3]。美國白人兒童青少年NHL的發病率高于黑人，但其具體原因暫不清楚[4]。英國新診斷的兒童青少年淋巴瘤患者中，NHL患者大約占75%，并具有彌漫生長、高度惡性、結外累及等特征；歐洲新診斷的NHL患者占兒童青少年惡性腫瘤患者的6%，且成熟B細胞淋巴瘤患者占NHL患者的85%以上[5]。

1.2病理與分子生物學特征 NHL細胞保留著來源細胞株的功能和表面特征，即B細胞或T細胞的表面特征，可根據其形態、免疫表型、組化染色、細胞遺傳標記和分子學分析進行分型。兒童青少年NHL的組織學類型與成人NHL分型不同，大多數兒童青少年NHL可分為3種主要組織學類型：伯基特淋巴瘤(Burkitt′s lymphoma，BL)、淋巴母細胞淋巴瘤(lymphoblastic lymphoma，LBL)和間變性大細胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma，ALCL)[6]。大部分BL表達B細胞表面抗原(主要為免疫球蛋白M)，LBL表達T細胞表面抗原，而ALCL可分為兩個病理亞型，即免疫母細胞的B細胞腫瘤和T細胞來源大細胞未分化腫瘤。

研究表明，大多數地方性和散發性BL高水平表達c-myc癌基因，位于第8號染色體的c-myc原癌基因與位于14號染色體上的1q重鏈基因有同樣的限制性核酸內切酶片段，因而發生(8q-；14q+)易位可能是BL的一個重要標志，c-myc癌基因可引起其基因產物的異常表達，導致細胞無節制增殖和腫瘤的形成[7-8]。LBL為前體淋巴細胞來源的高度侵襲性NHL，目前在LBL中，許多分子致病的研究都基于T細胞白血病。因為兩者是具有不同表現的同一疾病，其中的染色體異位類似于BL，都是功能性基因異位至免疫球蛋白基因序列之后，涉及到的重排基因大多數為T細胞急性淋巴白血病因子；但關于T細胞急性淋巴白血病和其他異位基因致癌的機制尚不清楚[9]。LBL的形態學特征是恒定表達CD30抗原，起源于T淋巴細胞或裸核細胞免疫表型[10]，最新的世界衛生組織分類中將ALCL歸類于外周T細胞淋巴瘤。40%～60%的ALCL患者由于特殊的染色體t(2； 5) (p23； q35) 易位而產生間變性淋巴瘤激酶基因[11]。

1.3臨床特點 一般認為，兒童青少年NHL的臨床表現與成年患者不同，常表現為全身性的淋巴系統和淋巴結外的受累，往往起病突然，生長迅速，廣泛擴散。所有淋巴結包括腸管集合淋巴結、縱隔和胸腺、咽淋巴環、盆腔臟器、肝和脾均可受侵，淋巴結外組織的受侵常見于皮膚、睪丸、骨、骨髓和中樞神經系統，臨床表現與腫瘤的組織學亞型有關[12]。

兒童青少年BL主要累及結外，尤其是頜骨、眼眶、腹腔臟器和中樞神經系統等，其次是回盲部、卵巢、腎臟和乳腺等，肺及長骨受累少見。一般不累及外周淋巴結和脾，也很少發生白血病。頜骨和眼眶的腫瘤在局部生長，可侵蝕破壞鄰近組織，造成面部畸形；發生于腹腔的腫瘤常形成巨大腫塊，并可累及腹膜后淋巴結、卵巢、腸管、腎臟和肝臟等器官。兒童青少年LBL主要發生于淋巴結，常累及縱隔、骨髓及中樞神經系統，且易演變為白血病。50%～70%的患者有前縱隔腫塊，大的縱隔腫塊可伴有胸腔積液，并常因壓迫氣管而出現呼吸系統癥狀；有時因食管受壓而出現吞咽困難；也可出現上腔靜脈受壓，表現為頸靜脈擴張，上肢和面部水腫[13]。對有全身淋巴結病變或脾大的患者，應考慮骨髓受侵和中樞神經系統受累的可能。兒童青少年ALCL主要為間變性淋巴瘤激酶陽性，常表現為外周或腹部淋巴結腫大，彌漫性廣泛浸潤，可伴腹股溝淋巴結受侵；部分患者伴有脾大，約半數患者為Ⅲ、Ⅳ期并伴盜汗、發熱和體質量下降等癥狀，其中高熱和體質量下降較常見；大部分患者有結外受侵，皮膚、骨和軟組織是最常見的結外受侵部位，胃腸道、縱隔和中樞神經系統受侵較少見[14]。

1.4診斷和預后因素 淋巴瘤患者的診斷主要是通過淋巴組織取材活檢，并輔以組織學、細胞和分子遺傳學的評價。兒童青少年NHL常常可導致上腔靜脈綜合征等急癥，應采用創傷小的檢查方法(如病灶細針穿刺、骨髓穿刺、對漿膜腔積液進行細胞學檢查等)，盡早明確診斷，及時進行化療或放療[15]。評估患者分期包括傳統的影像學檢查，如：超聲波檢查、CT檢查、MRI檢查等；進展期患者，往往需要通過腦脊液和骨髓細胞學檢查來進一步明確分期。正電子發射斷層顯像(positron emission tomography，PET)/CT檢查可精確NHL的分期，在治療前，可通過PET/CT了解病變范圍，與傳統的影像學相比，PET/CT的假陽性率和假陰性率更低，對頸部和肺部檢查的精確度相仿，對肝臟、脾臟等部位的檢出率較高[16]。隨著更多前瞻性研究的進行，PET/CT技術將會在兒童青少年淋巴瘤的診斷過程中成為越來越有用的工具。

兒童青少年淋巴瘤最重要的預后變量因素是腫瘤負荷，常常通過淋巴瘤分期和血清乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)水平來評估腫瘤負荷。Ⅲ、Ⅳ期的患者，血清LDH高于400 U/L的預后明顯比LDH低于400 U/L的差[17]。有研究發現，腫瘤壞死因子和淋巴毒素α與兒童青少年BL預后明顯相關[18]。

2 兒童青少年NHL治療進展

2.1BL的治療 BL是一種高度侵襲性NHL，特點是增殖快速。根據其臨床表現特點可分為低危NHL和高危NHL，低危NHL為Ⅰ期病變、LDH正常、腹部病灶可完全切除或者單個腹外病灶直徑<10 cm；超過該范圍為高危NHL。BL的治療以短程和密集化療為基礎，5年無事件生存率(event free survival，EFS)達80%以上[19]。法國的一項使用大劑量環磷酰胺+高劑量的甲氨蝶呤/亞葉酸鈣+阿糖胞苷+長春新堿+潑尼松+多柔比星治療BL的研究發現，患者的5年EFS達92.5%；早期患者經2個周期密集化療后，5年EFS可達98%；中期患者經5個周期密集化療并加上大劑量甲氨蝶呤鞘內注射治療后，5年EFS可達92%；晚期患者經8個療程密集化療加上大劑量甲氨蝶呤、阿糖胞苷、足葉乙苷三聯鞘內注射治療后，5年EFS可達84%[20]。

2.2LBL的治療 LBL好發于男性青少年，屬于高度惡性淋巴瘤，具有急性淋巴細胞白血病的許多臨床和生物學特征，進展快、病死率高，大多數患者起病時已屬晚期。兒童青少年LBL患者的治療過去多采用NHL的化療方案，完全緩解率為71%，5年總生存率為32%，5年EFS為22%[21]，10%的患者最終出現疾病進展或復發[22]。近年來通過應用高強度類似急性淋巴細胞白血病(甲氨蝶呤+多柔比星+阿糖胞苷+依托泊苷+長春新堿+異環磷酰胺+地塞米松，BFM-90方案)化療方案和積極的中樞神經系統預防，療效顯著提高，3年無進展生存率提高到75%～80%，但高危患者的3年無進展生存率僅為40%甚至更低[23]。Samochatova等[24]在一項對兒童LBL患者的回顧性分析中發現，使用BFM-90方案治療的治愈率達到了90%。孫曉非等[25]采用改良的BFM-90方案治療兒童青少年LBL，結果發現，誘導緩解的完全緩解率達88.8%，總有效率達90.7%，3年總生存率達78.3%。

2.3ALCL的治療 根據國際淋巴瘤研究組所建議的臨床分類方案，ALCL屬于侵襲性淋巴瘤。從20世紀80年代后期始，兒童青少年ALCL的治療方案差異較大，部分醫院應用急性淋巴細胞白血病治療方案，主要針對處于疾病早期階段的患者；而另一部分醫院應用短療程、脈沖式B細胞淋巴瘤的化療方案，主要針對處于疾病進展期階段的患者；對一些有巨大腫瘤的患者給予局部30～50 Gy的放療[26]。來自法國的一項研究表明，應用聯合國兒童腫瘤研究組治療淋巴瘤的方案，兒童青少年ALCL早期患者的3年EFS為94%，但進展期患者的3年EFS只有55%[27]。在意大利兒童青少年血液腫瘤科的一個多中心試驗中，應用改良的甲氨蝶呤+多柔比星+阿糖胞苷+長春新堿+異環磷酰胺+天冬酰胺酶+羥基脲+卡莫司汀+潑尼松方案，并加上24個月的維持治療，雖然近90%的患者達到了完全緩解，但10年EFS只有65%[28]。在由德國、澳大利亞、瑞士3個國家組織的一項研究中發現，應用BFM-90方案治療89例ALCL患者，結果發現患者的5年EFS為76%[29]。Ashworth等[30]應用蒽環類藥物聯合的化療方案治療兒童青少年ALCL患者，結果發現，患者的5年EFS可達79%。

3 展 望

近數十年來，研究人員對兒童青少年NHL的研究不斷深入，尤其是病理學和分子生物學的發展使得人們對淋巴瘤的探討達到了基因水平，通過使用短療程、高強度化療方案治療，使NHL成為兒童青少年中治療最成功的癌癥。然而從發病率和病死率來看，對這一嚴重危害兒童青少年健康和生命的疾病，仍然存在許多未能解決的問題。由于組織學亞型和臨床分期不同，預后也存在差異，且兒童青少年NHL惡性程度高、進展快，應進一步引起科研和臨床工作者的重視，盡可能早期診斷、早期治療，以改善預后。同時對其病因和發病機理進行研究，尋找新的治療靶點，進一步提高治愈率，延長患者的生存期。相信隨著對兒童青少年NHL研究的不斷深入，臨床中所遇到的困惑和難點將會得到逐一解答。

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