翼狀胬肉的發病機制和臨床治療的研究進展

胡寶珍(綜述)，孫時英(審校)

(1.新疆醫科大學研究生學院，烏魯木齊 830011； 2.蘭州軍區烏魯木齊總醫院眼科，烏魯木齊830000)

翼狀胬肉是一種異常增生的纖維血管樣組織，好發于鼻側的瞼裂區，與結膜相連并向角膜表面生長，既影響美觀，又會引起異物感和視力下降。該病確切發病原因及機制目前尚未完全明確，相關學說文獻報道眾多。翼狀胬肉的臨床治療方法種類多樣，如物理治療、藥物治療及手術治療等。近年來，隨著新技術的發展，醫學工作者對翼狀胬肉的發病機制及臨床治療作了大量的研究，以期找到預防該病的方法，治療上達到對眼部損傷更小，臨床療效更顯著。

1 翼狀胬肉的發病機制

1.1紫外線促進翼狀胬肉形成 紫外線對眼組織的損傷是翼狀胬肉發生的主要因素。紫外線的生物學效應主要指的是光生物反應，它對細胞和分子的DNA產生作用，使其結構發生一定的變化，從而影響其生物學效應。Bernstein等[1]研究表明，纖維細胞在紫外線的照射下可發生轉化，出現異常彈性蛋白基因的表達，導致異常的彈性物質合成增加。光照度強時，Bowman膜及角膜淺層的蛋白質可發生變性，使角鞏膜緣增厚、隆起，當該部位黏蛋白減少、淚膜變薄時，表面易出現干燥和缺氧，致使角膜的新生血管長入及纖維血管組織增生；在紫外線的作用下，結膜血管的內皮細胞內可發生玻璃樣變性，使成纖維細胞代謝障礙，導致膠原纖維和彈力纖維變性，偶爾發生鈣化，這些變性的組織存在一定的侵襲性，從而導致翼狀胬肉的發生。一項在非洲地區的流行病學調查表明，戶外工作者翼狀胬肉的發病率約是室內工作者的2倍，黑人的翼狀胬肉發病率是白人的2～3倍,而經常使用墨鏡的室外工作者，翼狀胬肉的發病率只有以前的1/5，且紫外線的暴露量與病情嚴重程度有一定的劑量反應關系[2]。Walsh等[3]曾做過一項量化試驗，即對活體人眼紫外線輻射范圍的進行測量，結果顯示，紫外線對人眼的鼻側輻射流量比顳側增多，而這種增多主要是由于鼻側皮膚的反射所致，他們使用一種新穎的光譜儀對紫外線輻射折射至角膜上的光譜量進行測量，定量數據表明紫外線輻射量從顳側至鼻側逐漸增高，這一研究結果可解釋翼狀胬肉好發于瞼裂鼻側的角膜緣的原因。

1.2角膜緣干細胞的轉化與缺乏 角膜緣是角膜與結膜的移行區，該處上皮細胞密集，細胞層數較厚，其基底細胞呈小圓柱狀，并與基膜聯系緊密。具有高增殖潛力的干細胞一般位于角膜緣，正常情況下，其增殖壓力既可阻止結膜血管的入侵，又能抑制結膜上皮細胞的長入。當角膜緣的結構和功能發生異常時，增殖的結膜下纖維組織可通過受損的角鞏膜緣向角膜方向生長，從而導致翼狀胬肉的形成。Coroneo等[4]綜合近年來的研究成果，提出了翼狀胬肉發病的兩階段說，第一階段為角膜緣的干細胞減少、消失或功能喪失導致角結膜屏障功能發生障礙；第二階段為角膜的結膜化。由于增生活躍的結膜上皮細胞及結膜下成纖維細胞侵入角膜上皮下，導致炎性反應的發生和新生血管的形成以及結締組織的重塑，從而導致翼狀胬肉的形成。劉新等[5]從病理學方面研究發現，從正常角膜緣上皮到翼狀胬肉頸部邊緣上皮，細胞移行變化的過程是細胞排列的層數逐漸減少，基膜破壞，柱狀細胞(即干細胞)缺乏，這項研究證實翼狀胬肉的頸部邊緣缺乏干細胞，同時也說明該病的發生與角膜緣干細胞的缺乏有一定的相關性。

1.3細胞因子在翼狀胬肉發病機制中的作用 成纖維細胞和血管的增生與變性促進翼狀胬肉的發生與發展，然而，成纖維細胞的生長與細胞因子有著密不可分的關系。后者主要包括堿性成纖維細胞生長因子、血小板源性生長因子、轉化生長因子β、腫瘤壞死因子α和白細胞介素1、6、8等[6]。堿性成纖維細胞生長因子對血管內皮細胞和成纖維細胞具有分化、增殖、遷移及趨化等作用。血小板源性生長因子和腫瘤壞死因子一起構成炎性介質，可使纖維母細胞增殖。這些細胞因子在正常細胞中也有不同程度的表達，但在胬肉組織中表達紊亂。張俊華等[7]在翼狀胬肉的細胞因子的檢測中發現，與正常球結膜組相比，翼狀胬肉組織中的腫瘤壞死因子α水平和血小板源性生長因子活性均顯著增高，且進行期與靜止期組間差異顯著，表明腫瘤壞死因子α和血小板源性生長因子的表達異常可能與翼狀胬肉的發生、發展有關。

1.4病毒感染在翼狀胬肉發病機制中的作用 有學者認為人類乳頭狀瘤病毒(humanpap illomav irus,HPV)感染也是翼狀胬肉發生的相關因素。Schellini等[8]采用聚合酶鏈反應法對胬肉的標本和正常結膜的標本進行研究，結果顯示，前者HPV DNA陽性占58.3%，后者僅9.5%陽性，兩者有顯著差異。Tsai等[9]最近研究表明，在翼狀胬肉中發現抑癌基因(p53)的基因突變及蛋白表達異常，其中基因失活的HPV起著至關重要的作用，推測病毒感染可能參與了翼狀胬肉的發病。

1.5其他發病機制 也有學者認為翼狀胬肉的病因與某些環境因素有關，如眼部經常受風沙、煙塵、熱空氣、花粉等物質刺激，長期接觸生產性毒物，如氟、二氧化硫、砷、粉塵等；還與患者某些自身因素相關，如遺傳基因、解剖變異、營養缺乏、淚液分泌不足等[10]。以上均可能與翼狀胬肉的形成有一定關系。

2 翼狀胬肉的臨床治療概況

2.1藥物治療

2.1.1糖皮質激素類 慢性炎癥不僅可以誘發翼狀胬肉的發生，而且會促進其生長。在炎癥的不同階段，使用糖皮質激素具有強大的抗炎作用。糖皮質激素可增加機體對炎癥的耐受性、降低炎癥的血管反應與細胞反應，同時可減輕慢性炎癥時成纖維細胞增生及肉芽組織生成，防止粘連及瘢痕形成，減少炎癥后遺癥。曲安耐德是一種非水溶性的長效糖皮質激素，具有強效抗炎、抗新生血管的作用，且具有吸收緩慢、作用時間持久的特點，臨床應用廣泛，對于早期復發性翼狀胬肉患者，予以小劑量局部注射，可阻止胬肉的生長。郭小冬等[11]用曲安奈德局部注射治療早期復發性翼狀胬肉24例，結果顯示，16只眼治愈，6只眼有效，2只眼無效，治愈率為66.7%，有效率為91.7%。

2.1.2抗代謝藥 ①絲裂霉素C：是較早用于翼狀胬肉輔助治療的抗腫瘤藥物，是由頭狀鏈霉菌發酵物濾液中分離出來的一種抗瘤的抗生素，主要是通過抑制成纖維細胞DNA復制和蛋白質的合成來達到抑制細胞的增殖，從而防止胬肉術后復發，但同時絲裂霉素C也可使正常細胞壞死和凋亡，使組織內正常有活性的細胞減少，直接影響組織的修復，導致角膜溶解、壞死甚至發生穿孔。目前認為術中運用絲裂霉素C的安全濃度為0.2 g/L，持續3 min后用大量清水沖洗[12]。②5-氟脲嘧啶：是一種較安全的纖維組織抑制劑，它僅對增生細胞有毒性作用，而無鞏膜溶解等嚴重并發癥。臨床試驗發現，結膜下注射5-氟脲嘧啶可使部分胬肉停止生長，纖維組織萎縮[13]。

2.2物理治療

2.2.1冷凍治療 低溫冷凍可以使細胞內的水結成冰晶致使細胞膜和細胞核膜破裂，從而使細胞壞死。冷凍對翼狀胬肉的生長和復發起阻斷作用。對翼狀胬肉頭部及頸部進行冷凍可以破壞它的新生血管，可使翼狀胬肉組織萎縮。該方法操作簡單、術中不出血，患者可耐受。

2.2.2激光治療 近幾年來，隨著激光技術的迅猛發展，為該病的治療提供了許多嶄新的治療途徑[14]。①532 nm激光廣泛用于治療眼底病，還可治療翼狀胬肉。利用激光的熱效應可以阻斷胬肉組織的供養血管，使其血供減少，導致胬肉組織生長緩慢或停止生長。②CO2激光利用高溫作用對胬肉組織進行逐層氣化切削，使組織氣化、炭化脫落。③摻釹釔鋁石榴石(Nd:YAG)激光對胬肉組織可產氣化、融解、分離、切割、燒灼、止血、凝固、封閉等作用，從而達到治療目的。④氬離子激光的發射光譜與血紅蛋白的吸收光譜相近，血紅蛋白在氬激光的作用下，可使血小板血栓形成、血流中斷、血管閉塞，從而破壞胬肉的新生血管組織。⑤準分子激光屬超紫外激光，波長極短(為193 nm)，光子能量極高，可輕易地切斷眼組織的分子鍵，精確度高，釋放熱能少，對周邊組織損傷輕微，亦可用于胬肉手術。

2.3手術治療

2.3.1單純性翼狀胬肉切除術 目前認為此術式復發率較高，已逐漸被淘汰，其原因是該方法沒有恢復手術區角膜緣的正常功能，文獻報道其復發率高達30%～69%[15]。單純切除胬肉組織后造成角膜上皮缺損和破壞了角膜緣前層組織，這樣加快了結膜上皮細胞的增殖，在角膜上皮得不到及時修復時，結膜上皮作為其替代物長入角膜，使角膜上皮結膜化，從而導致胬肉術后復發。結膜具有保護鞏膜的水分不被丟失的作用，若鞏膜暴露面積過大，術中表面血管燒灼過重，可導致鞏膜小凹形成，發生鞏膜溶解，嚴重者可發生穿孔。近年來關于改良單純翼狀胬肉切除術的的報道較多，可明顯改善術后效果[16]。

2.3.2帶蒂結膜瓣轉移術 帶蒂結膜瓣轉移術是將翼狀胬肉及其下方的病變組織切除后，再根據切除胬肉部位結膜缺損的區域大小，在術眼上下穹窿部的健康結膜處取大小相宜的帶蒂結膜瓣覆蓋于缺損區。該方法具有以下優點：①帶蒂結膜瓣較游離結膜瓣操作簡單，縫合時容易確定瓣的結膜面，避免弄反，且位置易固定；②術時縫合若松緊得當，轉移瓣貼服平整,可快速恢復眼表的正常形態，減少了術后瘢痕收縮對外觀的影響； ③帶蒂結膜瓣為帶血供的球結膜，經轉移后成活快并發揮其屏障作用，能有效地防止翼狀胬肉的復發。使用該方法切除較大的翼狀胬肉時，胬肉組織表面正常的球結膜應可能保留，減小結膜缺損區，以防結膜瓣取材時受到限制。劉惠嬌等[17]用此方法治療128例(146眼)翼狀胬肉，初發組的復發率為7.6%，復發組為8.7%。

2.3.3翼狀胬肉切除聯合羊膜移植術 近年來人們發現羊膜移植在眼表疾病治療方面作用明顯。羊膜組織含有較高濃度的堿性成纖維細胞生長因子，具有促進上皮細胞分化、移行并加強基底上皮細胞的附著功能。羊膜組織無血管、神經和淋巴組織，免疫排斥反應低，同時具有抗纖維化、抗新生血管以及抗炎作用。羊膜是覆蓋鞏膜裸露區的理想材料之一。有報道顯示，翼狀胬肉切除聯合羊膜移植手術復發率為8.3%[18]。

2.3.4自體角膜緣干細胞移植術 角膜緣干細胞可以分化、增殖為角膜上皮細胞，同時具有阻止結膜上皮細胞移行至角膜表面的功能。角膜緣干細胞移植術通過干細胞移植來填補翼狀胬肉切除后的病變缺損區，進而重建該處的角膜表面以及屏障功能，阻止異常組織和新生血管侵入，從而達到阻止翼狀胬肉復發的目的。上、下方的角膜緣是干細胞含量最豐富的地方，移植片均取自該處。角膜緣干細胞移植術具有許多優點，如創面修復較快、術后刺激癥狀輕、術后炎性反應少、無明顯排斥反應和術后復發率低等，目前在臨床應用較為多見。劉莉等[19]采用該方法治療原發性和復發性翼狀胬肉270例(286眼)，結果顯示，原發性的術后復發率為9.0%，復發性的復發率為11.4%。

2.3.5板層角鞏膜移植術 對于復發性翼狀胬肉，由于瘢痕組織長入角鞏膜且附著牢固，受累區角鞏膜變薄，嚴重者眼球活動受限，治療棘手。常規手術方法對角膜及鞏膜損傷重，術后并發癥多且效果差，采用板層角鞏膜移植術可解決這一難題。

3 小 結

翼狀胬肉的病因和發病機制有多種學說，可由一種或多種因素引起，針對不同翼狀胬肉的患者，詳細詢問病史，了解其居住的地理位置、工作及生活環境，盡量找到可能的致病因素，并采取相應的防護措施，以減少翼狀胬肉的發病率和減緩其生長速度。對于需要臨床干預的患者，可根據病情采取合理的治療方法，掌握臨床適應證，講究治療方式與技巧，減少術后并發癥的發生，提高臨床療效，減輕患者的痛苦，并且術后盡可能減少與致病因素的接觸，減少復發的概率。如何更加深入了解該疾病，找到確切的病因及發病機制并指導臨床預防和治療，值得每一位眼科工作者思考和探索。

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