右美托嘧啶聯(lián)合地佐辛清醒鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛在骨科微創(chuàng)手術中的應用前景

王 府(綜述)，陳玉培(審校)

(重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院麻醉科，重慶 400010)

清醒鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛是近年來國內外關注較熱的一種觀念，其程度相當于Ramsy鎮(zhèn)靜評分3～4分，視覺模擬量表疼痛評分≤4分[1-2]，其優(yōu)點是既可以產生很好的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛，又可以保證患者能和術者進行交流，這樣可以開展許多需要患者參與的手術操作，如脊柱微創(chuàng)手術、術中喚醒操作等。右美托嘧啶(Dexmedetomidine,DEX)具有劑量依賴性鎮(zhèn)靜、呼吸抑制輕微、適當鎮(zhèn)痛、抗交感、抗應激、維持血流動力學穩(wěn)定等作用;地佐辛(Dezocine,DEZ)具有強效鎮(zhèn)痛、呼吸抑制弱于阿片類藥物等特點，DEX復合DEZ(DEX-DEZ)應用，DEZ可以很好地彌補DEX所產生的較弱鎮(zhèn)痛效能，進而滿足手術的開展。近年來，微創(chuàng)脊柱外科手術取得了巨大進步和發(fā)展(如經皮椎體后凸成形術、經皮椎間孔鏡椎間盤摘除術等)，DEX-DEZ清醒鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛這種麻醉方式應用于脊柱微創(chuàng)手術，對于降低其神經并發(fā)癥發(fā)生率有極其重要的意義。

1 DEX的藥理特點

DEX作為一種輔助性的麻醉藥物[3-4]，在臨床上應用越來越廣泛，特別是在ICU病房和兒科手術中[5]。DEX是一種高選擇性α2腎上腺素受體激動劑，不僅具有劑量依賴性的鎮(zhèn)靜作用，還具有鎮(zhèn)痛、抗交感[6]、抗應激[7-8]、穩(wěn)定血流動力學[9]、減少術中鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物用量[10]、預防震顫[11]、利尿等作用。

DEX的鎮(zhèn)靜機制與該藥物作用于中樞神經系統(tǒng)藍斑核有關，該區(qū)域主要由腦內去甲腎上腺素神經支配的，也是腦內突觸后α2腎上腺素受體分配的主要場所，負責睡眠、覺醒、焦慮及藥物成癮的戒斷癥狀。其作用部位集中在皮質下層，不同于作用在γ-氨基丁酸系統(tǒng)的其他鎮(zhèn)靜藥物，如臨床常用藥物咪達唑侖和丙泊酚，用后很少發(fā)生術后認知功能障礙。其所產生的鎮(zhèn)靜作用類似于自然睡眠狀態(tài)，不僅對呼吸抑制輕，并且隨時都可以被語言刺激喚醒。能與醫(yī)務工作者進行正常的交流，停止刺激后患者很快進入睡眠狀態(tài)。這一特點在手術中和手術后需要進行神經功能學檢查(避免損傷手術周圍重要的神經、術中檢查壓迫神經的恢復情況、或術中測試大腦特定區(qū)域的功能等)的患者中應用較廣泛。研究顯示，DEX在全身麻醉誘導和術中喚醒中可以維持血流動力學穩(wěn)定，而且術中喚醒的質量也較高[12]。

DEX產生的鎮(zhèn)痛機制可能與下列因素有關：①脊髓水平，主要作用于脊髓后角的突觸前和突觸后α2腎上腺素受體，抑制腎上腺素的釋放，并使細胞超級化，抑制疼痛信號向大腦中樞系統(tǒng)傳導，同時促使脊髓中間神經元釋放更多的乙酰膽堿和一氧化氮參與疼痛的調節(jié);②中樞水平，作用于藍斑的α2受體，其在傷害性神經遞質的調控中發(fā)揮重要作用，抑制突觸前膜P物質和其他傷害性肽類物質的釋放，進而抑制脊髓后角疼痛信號向中樞傳導。DEX鎮(zhèn)痛效能為輕中度鎮(zhèn)痛，但可以減輕疼痛(特別是急性疼痛)或術中內臟牽拉引起的不愉快感，減輕患者對疼痛刺激的敏感性[13]。

DEX除了具有劑量依賴性的鎮(zhèn)靜和獨特的鎮(zhèn)痛作用外，還有維持患者術中血流動力學穩(wěn)定[14]、減少術中麻醉藥物的劑量、緩解麻醉誘導時芬太尼所誘發(fā)的嗆咳[15]、器官保護[16-17]、抗應激、預防全麻術后和硬膜外麻醉術中寒戰(zhàn)、輕微的利尿等作用，但其產生作用的具體機制還不很清楚，有待進一步研究。

應用DEX會出現不同程度的高血壓、低血壓、竇性心動過緩等不良反應，其發(fā)生率與其使用方法和劑量有關，機制還不甚清楚。開始給予負荷量時，一過性高血壓和竇性心動過緩的原因可能與DEX前期作用于外周血管平滑肌α1受體，引起外周血管收縮，增加外周阻力，進而使血壓升高，反射性地降低心率有關。術中出現的血壓心率下降可能與DEX的鎮(zhèn)靜作用有關。有研究發(fā)現，長時間應用DEX突然停止后，患者可能會出現撤藥綜合征，出現心動過速、高血壓、疼痛不適等[18]。DEX鎮(zhèn)靜的程度沒有丙泊酚的鎮(zhèn)靜程度深，對于術前緊張焦慮且在術中還要配合術者各種指令的患者，不完善的鎮(zhèn)靜可能給患者造成嚴重的不良影響如煩躁、心動過速、高血壓等。

2 DEZ的藥理特點

DEZ是一種阿片受體激動拮抗混合型鎮(zhèn)痛藥物。DEZ主要通過激動κ受體而產生強效的鎮(zhèn)痛作用，κ受體主要分布在大腦、腦干、脊髓，其鎮(zhèn)痛強度大于嗎啡、曲馬多、哌替啶，且不產生典型的μ受體依賴性，還具有μ受體部分拮抗作用，因此對患者的呼吸影響較小，適合于清醒鎮(zhèn)痛手術。

研究證實，DEZ具有一定的超前鎮(zhèn)痛效果[19-20]，有助于提高術后鎮(zhèn)痛的效果和減少鎮(zhèn)痛藥物的用量。超前鎮(zhèn)痛的實質就是預防中樞痛覺敏感化，通過區(qū)域神經阻滯延緩疼痛信號向中樞傳導，或通過靜脈給藥提前降低中樞痛覺的敏感性，從而減輕切皮和術中各種操作引起的中樞痛覺神經敏感性，進而達到減輕術后疼痛目的。也有研究顯示，DEZ在預防麻醉術后停用短效鎮(zhèn)痛性麻藥瑞芬太尼所產生的急性痛覺過敏中有很好的應用前景[21]。瑞芬太尼作為一種超短效的麻醉性鎮(zhèn)痛藥物，具有鎮(zhèn)痛效果好體內代謝快等特點，臨床上應用越來越廣泛。然而，瑞芬太尼停藥后所導致的早期疼痛會給患者造成嚴重影響(如術后煩躁、血流動力學不穩(wěn)、傷口裂開、各種引流管脫出等)，其機制可能與其發(fā)生急性阿片受體耐受有關[22]。手術結束前給予適量的地佐辛可以預防瑞芬太尼停藥所產生的痛覺過敏，從而減少術后并發(fā)癥[23]。

3 DEX-DEZ在微創(chuàng)脊柱手術中的應用

3.1DEX-DEZ在經皮椎體后凸成形術中的應用 經皮椎體后凸成形術是骨科治療老年骨質疏松性椎體壓縮性骨折中最常用的手術，也是讓患者最容易接受的手術之一。其優(yōu)點在于創(chuàng)傷小、效果好、費用低等。這種手術大多在局部麻醉下進行，以確保術者可以和患者進行術中交流，從而減少術中并發(fā)癥，如直接的神經根損傷、硬脊膜撕裂、骨水泥滲漏所致的神經損傷等。然而，不完善的麻醉方式導致患者不能忍受術者進行穿刺定位時的疼痛刺激，使患者血流動力學不穩(wěn)，產生一系列并發(fā)癥，如高血壓、心動過速、煩躁等。為此，有些醫(yī)院除了對手術入路進行逐層局部麻醉外，也給予一定的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的藥物進行輔助，藥物包括咪達唑侖、丙泊酚、芬太尼、舒芬太尼等。然而應用這些藥物后，患者的意識和呼吸都受到很大的影響，既增加麻醉管理的難度，又增加手術中神經并發(fā)癥發(fā)生率。研究顯示，應用DEX-DEZ進行術中清醒鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛可以取得很好的效果，但是DEX-DEZ在骨科脊柱微創(chuàng)外科手術中的應用報道較少[24]。

在DEX-DEZ麻醉方式下，患者和術者在整個手術過程中可以進行各種互動，既能使患者對手術操作刺激的不適感大大地減少，又能滿足術者和患者進行交流。此外，術后患者不會產生急性術后認知功能障礙，從而減少患者及家屬對全身麻醉藥物應用后的顧慮[25]。急性術后認知功能障礙是全身麻醉患者術后最常見的并發(fā)癥，在老年患者中發(fā)生率十分高，其主要臨床表現是術后譫妄，其發(fā)生與術中鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物種類和劑量有關，同時也與手術時間長短有關[26]。全身麻醉手術中應用小劑量的DEX可以明顯減少術中鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物的劑量，而且術中可以維持很好的血流動力學穩(wěn)定。如果患者在應用DEX后的收縮壓<90 mm Hg、心率低于50次/min、血氧飽和度低于95%時，應立即加快輸液、減少或停用DEX、應用血管活性藥物升壓(如麻黃堿、多巴胺)、應用阿托品升高心率、面罩吸氧提高氧飽和度等措施。

3.2DEX-DEZ在經皮椎間孔鏡椎間盤摘除術中的應用 與經皮椎體后凸成形術一樣，經皮椎間孔鏡椎間盤摘除術也是脊柱微創(chuàng)外科中重要的手術方式，在治療中老年腰椎間盤突出癥中已經逐漸取代其他開窗性手術。該手術的優(yōu)點與經皮椎體后凸成形術一樣，具有微創(chuàng)、療效確切、費用少、住院時間縮短等優(yōu)點。該手術方式主要是在C臂的透視下進行相應椎間盤的定位，經椎間孔放置微型通道，應用各種器械清除脫出的髓核或增生的黃韌帶，從而減輕神經根周圍的壓力，達到治療的目的。然而由于手術視野較小，很容易傷及神經根，該手術要求患者隨時都能按照術者的各種指令進行下肢活動和及時的反饋觸電樣感覺，從而避免神經根損傷，全身麻醉和常規(guī)的椎管內麻醉在該手術中的應用就越來越少。目前國內外采用的麻醉方法也主要是局部麻醉復合靜脈麻醉[27]。也有研究顯示，特殊的腰麻-硬膜外聯(lián)合麻醉同樣可以取得很好的麻醉效果[28]。但是,在選擇靜脈麻醉藥物種類和硬膜外麻醉的藥物種類及濃度方面，國內外相關報道并沒有一致的結論。尋求一種簡便而且有效的麻醉方法是麻醉醫(yī)師面臨的挑戰(zhàn)?；颊呒皶r準確反饋各種神經刺激癥狀，不僅可以避免術中神經根的損傷，同時也可以及時尋找神經壓迫的準確位置和原因，從而有利于術者進行有針對性的治療，增加手術治療的效果。因此麻醉需要達到的效果就是：患者術中有良好的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛，減輕患者的疼痛，讓患者可以長時間的耐受手術(鎮(zhèn)痛效果)，同時又能反饋各種神經刺激征和各種活動(鎮(zhèn)靜效果)，以便術者可以及時的判斷手術效果和預后。此外，也有文獻報道，由于低濃度的羅派卡因可以產生感覺運動分離阻滯效果[29]，低濃度羅派卡因硬膜外麻醉和蛛網膜下麻醉在該手術中應用也十分廣泛，然而具體的最低有效濃度和劑量各種報道不一，有待今后進一步研究。

4 結 語

DEX是一種新型的麻醉藥物，具有可喚醒的鎮(zhèn)靜、適當的鎮(zhèn)痛、抗焦慮應激、維持血流動力學穩(wěn)定等作用，而DEZ是一種新型的強效鎮(zhèn)痛藥物，具有超前鎮(zhèn)痛效能、對呼吸抑制弱等特點。由于這兩種藥物各自具備的特性，DEX-DEZ在脊柱微創(chuàng)外科手術中清醒鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用將有十分廣闊的應用前景。然而由于DEX和DEZ在臨床上的應用時間還不太長，DEX-DEZ清醒鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛應用的合理劑量、長期臨床應用的安全性以及麻醉效果有待廣大麻醉學者進一步觀察和研究。

[1] 雅健,馬朋羽,馬琨,等.右美托嘧啶復合噴他佐辛清醒鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛用于高強度聚焦超聲的效果[J].河北醫(yī)藥,2012,34(14):2098-2099.

[2] 鞏繼平，陳玉培.咪達唑侖-瑞芬太尼清醒鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛用于高強度聚焦超聲治療的可行性研究[J].中國醫(yī)科大學學報,2009,38(8):624-626,629.

[3] Ramadhyani U,Park JL,Carollo DS.Dexmedetomidine:clinical application as an adjunct for intravenous regional anesthesia[J].Anesthesia Clin,2010,28(4):709-722.

[4] 李天佐.右美托嘧啶在麻醉中的應用[J].北京醫(yī)學,2010,32(8):587-590.

[5] 季君慧,王海燕,王學敏.右美托嘧啶在兒科中的應用[J].上海醫(yī)學院,2011,34(10):792-795.

[6] Chrysostomou C,Sanchez-de-Toledo J,Wearden P,etal.Perioperative use of dexmedetomidine is associated with decreased incidence of ventricular and supraventricular tachyarrhythmias after congenital cardiac surgery[J].Ann Trorac Suq,2011,92(3):964-972.

[7] Hu R,Liu JX,Jiang H.Dexmedetomidine versus remifentanil sedation during awake fiberoptic nasotracheal intubation:a double-blind randomized controlled trial[J].J Anesth,2013,27(2):211-217.

[8] Hsing CH,Lin CF,So E,etal.α2-Adrenoceptor agonist dexmedetomidine protects septic acute kidney injury through increasing BMP-7 and inhibiting HDAC2 and HDAC5[J].Am J Physiol Renal Physiol,2012,303(10):F1443-1453.

[9] 李勇,胡麗君,馬正良.右美托嘧啶對脊柱側彎矯形術患者麻醉誘導和術中喚醒時血流動力學影響[J].臨床麻醉學雜志,2011,27(12):1185-1187.

[10] 全承炫,尹新林,歐陽文.右美托嘧啶在腰椎手術中的應用[J].現代醫(yī)藥衛(wèi)生,2011,27(15)：2246-2248.

[11] Usta B,Gozdemir M,Demircioglu RI,etal.Dexmedetomidine for the prevention of shivering during spinal anesthesia[J].Clinics(Sao Paulo),2011,66(7):1187-1191.

[12] 鄭娜，尹世平，歐陽衛(wèi)東.右美托嘧啶在脊柱側凸矯形術中的應用[J].南昌大學學報，2012,52(2)：55-60.

[13] Kohli U,Muszkat M,Sofowora GG,etal.Effect of variation in the human a2A-and a2C-adrenoceptor genes on cognitive tasks and pain perception[J].Eur J Pain，2010,14(2):154-159.

[14] Kurnik D,Muszkat M,Li C,etal.Genetic variation in the a2A-adrenoreceptor are associated with blood pressure response to the agonist dexmedetomidine[J].Circ Cardiovasc Genet,2011,4(2):179-187.

[15] He L,Xu JM,Dai L.Dexmedetomidine reduces the incidence of fentanyl-induced cough:a double-blind,randomized,and placebo-controlled study[J].Ups J Med Sci,2012,117(1):18-21.

[16] 朱慧琛,何征宇,王祥瑞.右美托嘧啶的神經保護作用及其臨床應用[J].上海醫(yī)學,2012,35(8):722-725.

[17] Sanders RD,Xu J,Shu Y,etal.Dexmedetomidine attenuatcs isoflurane-induced neurocognitive impairment in neonatal rats[J].Anesthesiology,2009,110(5):1075-1085.

[18] Kukoyi A,Coker S,Lewis L,etal.Tow cases of acute dexmedetomidine withdrawal syndrome following proloned infusion in the tensive care unit:Report of cases and review of the literature[J].Hum Exp Toxicol,2013,32(1):107-110.

[19] 史曉燕.地佐辛超前鎮(zhèn)痛在腹腔鏡膽囊切除術中的療效觀察[J].臨床合理用藥,2011,4(30)：61-62.

[20] 夏贇,胡雪飛,馬曉靜.地佐辛超前鎮(zhèn)痛的臨床應用[J].中國醫(yī)院藥學雜志,2012,32(5):368-370.

[21] 劉萬全,趙軍.地佐辛預防瑞芬太尼麻醉后早期疼痛的臨床觀察[J].北方藥學,2011,8(12):34.

[22] 王庚,吳新民.瑞芬太尼復合麻醉患者術后急性阿片類藥物耐受的發(fā)生[J].中華麻醉學雜志,2007,27(5):389-392.

[23] 雷李培，王傳光，吳煒，等.地佐辛不同用藥方法預防瑞芬太尼麻醉后痛覺過敏120例[J].中國藥業(yè)，2012，21(1)：75-76.

[24] Hamed ME,Owen RD,Steyn PG,etal.Novel use of intraoperative dexmedetomidine infusion for sedation during spinal cord stimulator lead placement via surgical laminectomy[J].Pain Physician,2010,13(1):19-22.

[25] 姚月勤,王東信,史成梅.右美托嘧啶對老年重癥患者術后譫妄的影響[J].臨床麻醉學雜志,2012,28(7):700-702.

[26] 張承華,麻偉青,楊云麗,等.右美托嘧啶對肺葉切除術患者早期術后譫妄的影響[J].昆明醫(yī)科大學學報,2012,9(33):88-91.

[27] Mohr M,Pillich D,Kirsch M,etal.Percutaneous bolloon kyphoplasty with the patient under intravenous analgesia and sedation:a feasibility study[J].AJNR Am J Neuroradiol,2011,32(4):649-653.

[28] 阮丁異,張銓，陳明華,等.低濃度羅派卡因腰硬聯(lián)合阻滯在椎間盤摘除術的應用[J].東南國防醫(yī)藥,2010,12(2):155-156.

[29] 朱平,增焦巖,丁建強,等.低容量羅派卡因硬膜外麻醉用于椎盤鏡髓核摘除術[J].中國微創(chuàng)外科雜志，2001,1(6):362-363.