先于非何杰金淋巴瘤的免疫性血小板減少性紫癜3例并文獻復習

陳燁，白貝貝，朱紅，孫雪飛，白雪燕

罕少見病例

先于非何杰金淋巴瘤的免疫性血小板減少性紫癜3例并文獻復習

陳燁，白貝貝，朱紅，孫雪飛，白雪燕

免疫性血小板減少性紫癜；非何杰金氏淋巴瘤；自身免疫疾病；免疫增殖性疾病

免疫性血小板減少性紫癜(immune thrombocytopenic purpura, ITP)是由抗血小板自身抗體介導的血小板破壞增加和生成受抑所致，80%為原發性，20%為繼發性(secondary ITP, SITP)[1]。淋巴增殖性疾病是SITP的常見病因之一，慢性淋巴細胞白血病/小細胞淋巴瘤伴ITP最常見，而非何杰金淋巴瘤伴ITP(non-Hodgkin’s lymphoma-ITP，NHL-ITP)罕見，本文結合3例先于NHL的ITP和文獻報道，討論其臨床特征、診斷及治療。

1 病例介紹

例1.男，57歲。因反復皮膚紫癜1年，咯血1周于2006年2月收住北京安貞醫院。輔助檢查：血 WBC 5.3×109/L，RBC 4.84×109/L，Hb 141g/L，PLT 21×109/L；血小板相關抗體IgG(PAIgG) 28.1 ng/109PLT (<128 ng/107PLT)，PAIgA 0.3 ng/107PLT (<22 ng/109PLT )，PAIgM 46.3 ng/107PLT (<42 ng/109PLT)。骨髓涂片：全片共見巨核細胞69個，成熟障礙。淋巴結超聲：雙側頸部、腋下、腹股溝多發淋巴結腫大。入院診斷：ITP上呼吸道感染。給予潑尼松龍1 mg·kg-1·d-1治療，并建議患者行淋巴結活檢，未獲同意。經治療血小板計數有所上升，維持(50～60)×109/L，4周后激素減量加服中藥。8個月后出現頸部淋巴結增大，遂行淋巴結活檢：診斷NHL。最后診斷：NHL，III A，彌漫大B細胞型，伴ITP。

例2.女，53歲。因發現血小板減少于2007年8月收住北京安貞醫院。15個月前因右眼淚腺囊腫擬行手術，術前血常規檢查PLT 28×109/L，骨髓涂片：全片巨核細胞226個，顆粒型92%；診斷ITP，未行系統治療。輔助檢查：血 WBC 4.10×109/L，N 0.619，L 0.380，RBC 4.01×109/L，Hb 18.68 g/L，PLT 1.7×109/L。淋巴結超聲：雙側頸部、鎖骨上、腋窩、腹股溝多發淋巴結腫大。腹部超聲：脾11.7 cm×4.5cm，內見多個低回聲區，較大者4.3 cm×1.9cm；少量腹水。入院診斷：(1)ITP；(2)淋巴結腫大原因待查。給予大劑量丙種球蛋白20g/d沖擊治療5d，血小板計數上升至125×109/L，后行左腹股溝淋巴結活檢術：NHL，濾泡細胞型。最后診斷：NHL，III A，濾泡細胞型，伴ITP。

例3.男，56歲。因體檢發現血小板減少于2009年4月收住北京天壇醫院。輔助檢查：WBC 5.13×109/L，N 0.699，L 0.300，RBC 3.89×109/L，Hb 110g/L，PLT 16×109/L。ESR 102 mm/h。骨髓穿刺涂片：漿細胞2.6%，可見雙核漿細胞。巨核細胞44個，成熟障礙。血IgM 30.5g/L，κ鏈3 410mg/dl，λ鏈99.9mg/dl。血漿免疫固定電泳：見IgM-κ型M蛋白。淋巴結超聲：雙側鎖骨上窩、右側頸部、左側腋窩及雙側腹股溝區探及多發淋巴結。腹部CT及MR：脾臟下緣有一欠規則軟組織密度影約45mm×135mm；腹部大血管周圍多個腫大淋巴結影；脾臟增大。考慮：脾臟增大，左下腹占位病變，腹膜后多發腫大淋巴結。初步診斷：ITP，淋巴增殖性疾病，淋巴瘤？漿細胞瘤？給予潑尼松龍1 mg·kg-1·d-1口服及丙種球蛋白0.4 g·kg-1·d-1治療，1周后PLT 105×109/L，1個月后激素逐漸減量。行右腹股溝淋巴結活檢：淋巴結良性病變。2個月后剖腹探查行淋巴結及腫物活檢：NHL，結內邊緣區B細胞型。最后診斷：NHL，III AE，結內邊緣區B細胞型，伴ITP。給予CHOP方案治療6個療程，達到完全緩解，期間維持血小板計數正常范圍。

2 討 論

NHL相關性ITP相當罕見，發病率<2%，ITP可以早于淋巴瘤、同時或之后出現。一般認為好發于老年人，男/女為1.75∶1，Hauswirth 等[2]收集32篇關于NHL-ITP文獻，共1 850例NHL，NHL-ITP 33例，平均發生率0.76%(0～1.8%)。國內張運濤等[3]報告NHL 456例，4例并發ITP，發生率0.88%。我們查閱1960～2012年Pubmed和medline有關NHL-ITP的文獻，先于NHL發生的ITP共13例[4～14]，男9例，女4例，年齡21～73(48.4±19.8)歲。結合本組3例，16例早于NHL發生的NHL-ITP患者，男性多于女性，約2.25∶1；30歲以下者3例，30～50歲者3例，50歲以上患者10例。

文獻報告多種類型NHL均可并發ITP[14]。本組3例早于NHL發生的NHL-ITP患者分別為彌漫大B細胞型、濾泡型及邊緣區型；文獻報告13例患者涉及小淋巴細胞型1例，黏膜相關淋巴組織細胞型 2例，T細胞型2例，彌漫大B細胞型2例，邊緣區型2例，另4例系早期文獻，未能進行分類。

NHL-ITP血小板減少機制尚不清楚。部分與原發ITP發生相似，文獻報道33例NHL-ITP中，5例患者檢測血小板糖蛋白IIb/IIIA抗體，4例陽性； 10例行PAIgG檢測，9例增高，支持淋巴瘤組織自身產生抗血小板抗體消耗血小板。腫瘤切除或受累部位放療，ITP均能得到緩解，也說明淋巴瘤組織可能產生抗血小板抗體[14，15]，但這一機制目前無法解釋早于NHL發生的ITP。本組3例患者，1例血小板相關抗體輕度升高，1例出現單克隆IgM，提示機體存在異常的自身抗體或免疫球蛋白。

NHL-ITP的臨床表現無特異性，約50%患者先于NHL發生[16]。文獻中13例患者，ITP診斷后最短2個月，最長12年發生NHL，平均(29.8±45.0)個月。本組3例患者分別為2、8、15個月。ITP先于NHL發生，很難與特發性ITP鑒別。前者男性常見，后者女性更常見[17～19]。綜合16例先于NHL的ITP患者，男性明顯多于女性，因此對于男性ITP，尤其注意排除NHL。本組例1、例3，ITP過程中已出現淺表淋巴結輕度增大，未予以足夠的重視，可能延誤了淋巴瘤的及時診斷。例2初次淋巴結活檢未能確診，2個月后再次活檢才確診。

NHL-ITP目前尚缺乏統一的診斷標準。早于NHL發生的ITP，常常采用特發性ITP診斷標準；文獻報道的13例先于NHL的ITP，血小板計數不同程度降低；10例患者行骨髓涂片:均顯示巨核細胞增多，3例伴成熟障礙；7例檢查PAIgG,3例升高。NHL同時或病程中出現的血小板減少，因惡性淋巴細胞骨髓浸潤或放化療的毒性作用、病毒感染等給診斷帶來困難。文獻中NHL-ITP采用的診斷標準[19]：(1)血小板計數急劇下降；(2)骨髓巨核細胞數正常或增加，有成熟障礙；(3)近期無細胞毒藥物治療；(4)除外其他原因引起的血小板減少。

NHL-ITP目前無統一有效的治療方法，但不同于傳統或標準ITP治療，治療方案取決于NHL與ITP兩者之間的關系。一般認為NHL診斷前的ITP對激素、大劑量免疫球蛋白和/或脾切除術等傳統ITP治療均有一定的反應，但持續緩解時間較短；相反，NHL診斷后發生或同時診斷的ITP，對這些治療反應差，手術去除淋巴瘤、腫瘤區放療或抗淋巴瘤的化學治療，可以獲得持續緩解[20～22]。13例先于NHL發生的ITP，分別應用皮質激素、脾切除、長春新堿、環磷酰胺治療，有效5例，無效2例，短期有效或部分有效6例。本組3例經傳統ITP治療，均短期有效。最新報道采用促血小板生成素受體的激活劑romiplostim或eltrombopag，治療難治性或慢性ITP獲得突破，可快速提升血小板，并呈劑量依賴性，但需要長期使用才能維持效果。Al-Nawakil 等[23]采用romiplostim挽救治療4例糖皮質激素和靜脈注射丙種球蛋白治療無效的NHL-ITP，3例患者血小板計數快速升至正常，為NHL-ITP患者的治療提供了新的治療思路。

人們關注淋巴瘤與自身免疫已10多年，但NHL-ITP仍沒有引起人們足夠的重視。提高臨床醫師對NHL-ITP臨床特點、診斷及治療的認識，有助于先于NHL的ITP及時診斷，避免漏診、誤診及選擇合理的治療手段。

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100050 首都醫科大學附屬北京安貞醫院血液科(陳燁、白貝貝)；北京天壇醫院血液科(朱紅、孫雪飛、白雪燕)

10.3969/ j.issn.1671-6450.2014.02.035

2013-08-13)