脂質腎毒性研究進展

王 蕓，宋光耀，劉頤軒，臧莎莎(綜述)，馬博清※(審校)

(1.河北醫科大學 河北省人民醫院內分泌科，石家莊 050051； 2.河北醫科大學內科學教研室 河北省人民醫院內分泌科，石家莊 050017)

脂代謝紊亂與慢性腎臟疾病之間的關系非常密切，腎臟的脂質沉積與腎毒性可以導致腎功能障礙。1858年，Virchow[1]首次提出脂代謝與腎臟疾病之間的關系，認為布賴特病部分是由于腎臟上皮細胞脂酸合成增多造成的。1982年，Moorhead等[2]首次提出“脂質腎毒性”，指出血脂異常可能促進腎臟疾病的進展。之后，一些學者推斷脂質可以導致腎小球系膜增殖，小管上皮細胞損傷，從而促進腎臟疾病的進展[3]。很多動物模型腎臟的不正常脂質含量已經被藥理學或基因手段成功的得到了控制，但不同種類動物模型間存在先天的不同，考慮到這一理論在人類體內腎臟的可適用性，這一研究領域仍充滿挑戰。該文就脂質腎毒性的研究進展予以綜述。

1 脂毒性簡介

脂質是一切細胞存活的基本組成成分。大多數細胞具有復雜的結構來調節脂質的進入、合成、儲存、利用與輸出。一些真核細胞具有特殊的脂質處理功能，如脂細胞儲存、處理過多的胞內脂滴包括原始的三酰甘油類。小脂滴在大多數其他類型細胞存在，逐漸被認為具有除了脂肪沉積外的重要功能[4]。脂質堆積在細胞，而細胞沒有裝備處理大分子脂質的工具，將導致細胞損傷與功能障礙。過多的脂質是細胞損傷的結果還是原因仍未明確，但是很多證據表明，至少在一些組織和細胞類型，脂質超負荷本質上是有害的，這個過程叫做脂毒性[5-6]。

2 脂質與腎臟生理學

正常情況下人類腎臟的總脂質含量占人體濕重的3%。血非脂化脂肪酸(free fatty acids，FFA)大多數攜帶白蛋白，未結合FFA僅有少數(不到0.01%)攜帶白蛋白。組織攝取循環FFA包括從白蛋白中解離，由特異的膜蛋白[如FA異位酶(CD36)、FA結合蛋白]介導。除此之外，腎近端小管從濾液通過受體介導的白蛋白細胞吞噬現象重吸收白蛋白結合FFA。關于實際的正常白蛋白濾過量與它在近端小管細胞被破壞而通過胞吞轉運作用完整回到循環中這一現象仍存在爭議[7]。脂質在腎臟是否從非脂質底物合成尚不明確，目前對于腎臟的脂質輸出研究也較少。Krzystanek等[8]報道，載脂蛋白B對于小鼠腎臟脂質輸出很重要。可以想象，脂質輸出可以保護腎臟在FFA超負荷時不受過多脂質堆積的影響。理論上也可以推測近端小管從原始尿液重吸收重要的親脂化合物(如維生素)，并通過脂蛋白輸出將它們運送至循環中。

3 脂質與腎臟病理生理學

3.1脂質在慢性腎臟疾病發生、發展中的作用 各種原因引起的尿蛋白丟失將導致肝臟合成脂蛋白增加，循環中的脂肪酸增加又可以進一步加速或者惡化腎小球與腎小管疾病。經過一系列反應之后，導致蛋白尿的因素將與脂質誘導的腎損害共存，或被其替代。腎小球基膜通透性增加導致的持續蛋白尿，刺激肝臟過度合成脂蛋白，因此形成了脂質導致腎損害的惡性循環。在伴有腎臟病變的患者中，高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)與低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)被氧化修飾，形成小的脂蛋白類，使氧化型LDL的合成增多[9]。循環中的LDL與腎小球基膜的葡萄糖胺聚糖結合，使通透性增強，源自于巨噬細胞、血管平滑肌細胞與系膜細胞的泡沫細胞吞噬修飾的與未修飾的LDL[10]，這些細胞在脂質導致的血管與腎臟損傷中發揮著非常重要的作用。

3.2腎臟脂質堆積 目前有很多動物數據顯示，腎臟功能異常與腎脂質堆積之間的聯系，包括代謝疾病模型(肥胖、代謝綜合征和糖尿病)、慢性腎臟疾病、各種病因以及年齡在內導致的急性腎損傷[11-12]。行5/6腎切除術的慢性腎功能不全大鼠其剩余腎臟出現了脂質堆積，這是由于上調了氧化型脂類與脂蛋白受體，激活了脂酸合成，抑制了脂酸氧化途徑[13]。腎小球與腎小管(尤其是近端小管)可能是最易發生脂質堆積的部位，但是不同動物模型之間過多脂質的定位不同。

3.3血脂異常與慢性腎臟疾病進展 高三酰甘油血癥被認為是蛋白尿與慢性腎臟疾病的獨立危險因素，研究表明，高三酯甘油血癥LDL膽固醇水平增加，HDL膽固醇水平減少均與慢性腎臟疾病進展相關[14]。血脂異常可以通過產生嚴重的脂代謝紊亂直接損傷腎臟，也可以間接通過系統炎癥與氧化應激、血管損傷、改變激素類和其他信號分子而損傷腎臟。除了減少HDL膽固醇與載脂蛋白A1的水平，慢性腎臟疾病還可以使HDL相關酶(包括血清對氧磷酶/芳基酯酶1、谷胱甘肽過氧化酶1、卵磷脂-膽固醇乙酰基轉移酶)清除，結果使HDL由抗氧化、抗炎癥變為促氧化促炎性因子[15]。血清脂蛋白A與載脂蛋白A也升高。這種脂質譜與糖尿病患者的致動脈粥樣硬化血脂異常相似，有時在腎小球濾過率未降低的早期原發型腎臟疾病階段也會出現這種異常。

4 脂質誘導腎損傷機制

4.1氧化應激的作用 盡管脂質誘導腎臟損害的最初事件尚未明確，但氧化應激被認為尤其重要。高脂血癥的大鼠單核細胞產生活性氧類(reactive oxygen species，ROS)，與內皮依賴的血管舒張功能受損、血清氧化型LDL水平增高密切相關[16]。高脂血癥促進慢性腎臟疾病的全身性氧化應激的機制尚未明確，然而血清HDL膽固醇是重要的抗氧化劑，慢性腎臟疾病患者血清HDL膽固醇水平降低。ROS的重要來源為腎臟還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶蛋白家族(nonphagocytic cell oxidase,NOX)，包括7個成員，其中NOX1、NOX2、NOX4與NOX5均參與了腎臟疾病腎皮質的氧化應激[17]。白細胞來源的酶髓過氧化物酶與黃嘌呤氧化還原酶類在腎臟疾病的終末階段可能通過產生活性氧化與氯化物參與氧化應激途徑，然后損害重要的生物分子。髓過氧化物酶在ROS出現的情況下通過作用于一氧化氮合酶損害一氧化氮活性，導致心血管與腎臟的功能異常[18]。

4.2內質網應激的效應 棕櫚酸通過增加肌醇酶1水平與激活c-Jun氨基端激酶途徑也產生內質網應激[19]。在培養的細胞與動物中，內質網應激導致激活c-Jun氨基端激酶與IκB激酶β/核因子κB途徑，促進炎癥效應。內質網應激反過來導致內生固醇反應機制的異常調節，并激活氧化應激途徑[20]。

4.3炎癥應激的效應 氧化與內質網應激激活了核因子κB途徑，且這種激活與腎小球腎炎的炎癥事件、慢性腎臟疾病的進展相關。并且，脂質可以作為炎癥的介導者。LDL、極低密度脂蛋白與中間密度脂蛋白提高了系膜細胞炎性因子的分泌，如白細胞介素6、血小板衍生生長因子1、轉化生長因子β。由于HDL下調血管細胞黏附分子1與內皮表面的E選擇素，并抑制核因子κB活性，降低HDL水平將增加炎性反應[21]。這些數據強烈支持促炎因子在高脂血癥誘導的腎小球損傷中的病理生理機制。炎癥也增加中膜與內膜的鈣化，另外，炎癥改變HDL結構，消除其抗炎特性。HDL水平在炎癥個體尚未發生腎衰竭時已經下降，而且血清淀粉樣蛋白A取代了載脂蛋白A1，而后者構成HDL蛋白含量的50%[22]。

4.4其他效應 系膜細胞可以結合氧化型LDL，結合后通過許多下游效應導致系膜細胞增殖增加。LDL也刺激細胞外基質蛋白的表達，包括纖維連接蛋白。除此之外，由高脂血癥來源的小球巨噬細胞顯示表達轉化生長因子β mRNA增加。這種表達增加反過來促進小球基質擴張。無論是系膜細胞增殖還是小球基質擴張均先發生于腎小球腎炎。

5 減緩脂質誘導腎損傷的方法

5.1抑制素的改善脂代謝作用 很多學者報道了抑制素在改善血脂異常與動脈粥樣硬化中的作用。Girardi等[23]報道，抑制素羅舒伐他汀可明顯改善一氧化氮缺失型大鼠的脂代謝異常與腎功能及病理形態。一項正在進行的14個國家9000例慢性腎臟疾病但無已知慢性心臟疾病患者的研究顯示，抑制素治療可以對心臟及腎臟起保護作用[24]。

5.2抑制素的其他作用 抑制素可以上調內皮一氧化氮合酶的表達，并延長一氧化氮合酶mRNA的半衰期。一氧化氮合酶的這種改變可以通過抑制rho鳥苷二磷酸溶解抑制劑的表達而減少高血壓導致的腎小球損傷[3]。有研究顯示，抑制素可以降低腫瘤壞死因子、單核細胞趨化蛋白1、轉化生長因子β、白細胞介素6與核因子κB水平[21]。抑制素還可以抑制羥甲基戊二酰輔酶A還原酶，抑制甲羥戊酸的合成，從而抑制p21-rac1的激活，而后者參與NOX1的激活，此過程減少了ROS的產生。

5.3炎癥應激下的抑制素抵抗 抑制素在治療濃度不能阻止炎癥應激情況下膽固醇在HepG2細胞與人類腎臟系膜細胞的合成，這可能是由于機體面對炎癥應激時，產生了抑制素抵抗，從而出現了對抑制素的不同反應。

5.4其他可以減少腎損害的降脂藥 高血壓、肥胖、高脂血癥與胰島素抵抗通常與慢性腎臟疾病的發生是并行的。適度的體力活動、合理飲食、減輕體質量是很好的治療方法。過氧化物酶體增殖活化物受體(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)α激動劑(非諾貝特)與PPAR-γ激動劑(噻唑啉二酮類)可能在減緩腎小球硬化與小管間質纖維化的進程中起作用[3]。最近發現一種具有雙重效應的PPAR-α/γ激動劑(替格列扎)可以明顯改善肥胖休克大鼠的代謝異常，保護腎小球與間質損傷[25]。

6 小 結

血脂異常通過氧化及內質網應激與炎癥促進慢性腎臟疾病的進展，炎癥也具有改變脂質構成與導致抑制素抵抗的效應。因此炎癥應激的患者不能將循環中的膽固醇作為預測心血管與腎臟疾病的可靠因子。對于患有腎臟疾病的患者，臨床醫師除了要注意血漿膽固醇水平或高膽固醇血癥，還應將注意力集中在炎性因子對膽固醇的影響。盡管這一領域需要大量隨機與前瞻性的試驗,但考慮到抑制素在抗炎與改善脂質水平方面的有益作用，可以使用抑制素治療血脂異常以減緩腎臟疾病的進展。另外，PPAR-α、PPAR-γ、PPAR-α/γ激動劑在保護腎臟方面也發揮著積極的作用。對脂質誘導腎臟與血管損害發病機制仍需進一步研究，以助于尋求更可靠的治療手段。

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