血小板活化因子與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究進展

馬國平(綜述)，楊京利，田玉科(審校)

(1.上海市浦東新區(qū)周浦醫(yī)院麻醉科，上海 201318； 2.上海市浦東醫(yī)院麻醉科，上海 200120；3.華中科技大學附屬同濟醫(yī)院麻醉科，武漢 430030)

血小板活化因子(platelet-activating factor,PAF)是免疫細胞和炎性細胞產(chǎn)生的一種內(nèi)源性磷脂，是一種強效的炎性介質(zhì)。PAF也是一種神經(jīng)介質(zhì)，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)許多生理功能和病理生理過程有關(guān)，在神經(jīng)系統(tǒng)信號傳遞中發(fā)揮重要作用。

1 神經(jīng)系統(tǒng)PAF來源及其受體組織和細胞分布

神經(jīng)系統(tǒng)中，PAF的來源廣泛。在外周，PAF由免疫和炎性細胞在適當?shù)拇碳ぴ醋饔孟庐a(chǎn)生；在中樞，神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞均產(chǎn)生PAF。體外實驗表明，大腦皮質(zhì)神經(jīng)元、小膠質(zhì)細胞、小腦顆粒細胞和海馬神經(jīng)元在相應(yīng)刺激下釋放PAF[1]，大腦和脊髓在電或化學驚厥、缺血/再灌注、損傷和人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染時產(chǎn)生大量PAF[2]。神經(jīng)系統(tǒng)中PAF受體分布廣泛，背根神經(jīng)節(jié)、脊髓、大腦皮質(zhì)、海馬和紋狀體均表達PAF受體[3-4]。研究表明，神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞均表達PAF受體，小膠質(zhì)細胞強表達PAF受體，神經(jīng)元有中等表達。

2 PAF在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用

2.1谷氨酸釋放和突觸傳遞 PAF介導神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的釋放。Clark等[5]報道PAF可刺激神經(jīng)元釋放谷氨酸，非水溶性PAF類似物mc-PAF作用于有突觸連接的海馬神經(jīng)元時，特異性增強內(nèi)源性興奮性突觸反應(yīng)，而對γ氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)介導的抑制反應(yīng)無影響，mc-PAF誘導的神經(jīng)傳遞增強被PAF突觸膜受體特異性拮抗劑阻斷。因此，PAF可能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮著逆行性第二信使的作用，參與突觸傳遞和可塑性改變。谷氨酸釋放參與PAF引起的海馬環(huán)鳥苷酸(cyclic guanosine monophosphate,cGMP)水平升高，PAF升高海馬cGMP水平需要激活N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受體。Xu等[6]在研究中發(fā)現(xiàn)，PAF引起培養(yǎng)神經(jīng)元死亡，死亡神經(jīng)元數(shù)目呈PAF劑量依賴性，并且NMDA受體拮抗劑MK-801和一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)抑制劑可阻礙PAF細胞毒效應(yīng)。Lu等[4]研究發(fā)現(xiàn)，亞致死劑量的PAF急性處理紋狀體切片增強紋狀體神經(jīng)元高頻刺激后突觸易化，這一作用可被PAF受體拮抗劑阻斷，提示PAF受體激活可增強紋狀體突觸易化；強直刺激中反復亞致死劑量PAF刺激極大增加突觸后電位和動作電位電勢，而致死劑量PAF使皮質(zhì)-紋狀體突觸失去突觸易化增強的能力。

雖然有證據(jù)表明PAF作為第二信使調(diào)節(jié)突觸傳遞和可塑性，但PAF參與突觸信號的機制尚未完全闡明。另外，神經(jīng)元PAF特異性受體介導的Ca2+內(nèi)流也可能是PAF誘導的突觸傳遞增強的可能機制之一。

2.2長時程增強效應(yīng)和記憶 長時程增強效應(yīng)(long-term potentiation,LTP)是一種電生理現(xiàn)象，即興奮性氨基酸神經(jīng)元通路的持續(xù)高頻突觸前刺激導致增強的突觸后反應(yīng)延長。PAF被認為在LTP的形成中發(fā)揮重要作用。在海馬切片中，PAF誘發(fā)濃度依賴性增強的穩(wěn)定興奮性突觸后電位和LTP，PAF的效應(yīng)被PAF受體拮抗劑BN52021阻斷，PAF以NMDA受體依賴和非NMDA受體依賴兩種方式產(chǎn)生LTP。Chen等[7]研究發(fā)現(xiàn)，PAF受體缺陷小鼠細胞LTP誘發(fā)率低于野生型小鼠，PAF突觸膜受體拮抗劑BN52021減少野生型小鼠LTP，對PAF受體缺陷小鼠LTP無影響。Heusler等[8]的研究提示，PAF在誘發(fā)新皮質(zhì)區(qū)體感受皮質(zhì)LTP中的生理作用，這一作用是PAF通過細胞表面受體結(jié)合位點而產(chǎn)生的。

海馬是形成“認知”記憶的特異性結(jié)構(gòu)，在LTP形成中對強直刺激產(chǎn)生穩(wěn)定的突觸增強反應(yīng)，目前的研究認為，LTP是形成某些海馬依賴性學習和記憶的機制。鑒于PAF在LTP形成中的作用，間接說明PAF在某些動物模型記憶形成中的作用。行為學證據(jù)表明PAF影響記憶的形成，Packard等[9]研究顯示，紋狀體內(nèi)注射mc-PAF使大鼠逃避潛伏期顯著低于對照組，表明mc-PAF的記憶增強效應(yīng)，PAF受體拮抗劑BN52021組逃避潛伏期顯著高于對照組，提示BN52021對記憶的損害作用。

2.3神經(jīng)毒性 PAF作為中樞神經(jīng)介質(zhì)，在病理狀態(tài)下與多種原因的神經(jīng)毒性有關(guān)。體外實驗中谷氨酸處理的神經(jīng)元PAF水平升高，PAF受體拮抗劑對谷氨酸神經(jīng)毒有保護效應(yīng)，表明PAF參與谷氨酸神經(jīng)毒性。Hostettler等[2]的研究表明，PAF誘導培養(yǎng)的神經(jīng)中樞星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞死亡，并且這一效應(yīng)依賴caspase-3的激活。Bate等[10]的研究表明，納摩爾濃度的PAF誘導神經(jīng)元表型改變，進而激活小膠質(zhì)細胞，激活的小膠質(zhì)細胞隨后殺死被β淀粉樣肽1-42損傷的神經(jīng)元，并且前列腺素D受體拮抗劑減輕PAF誘導的神經(jīng)元死亡。Li等[11]的研究中PAF受體拮抗劑PMS777對β淀粉樣肽誘導的神經(jīng)元凋亡和神經(jīng)炎有保護作用，提示PAF在神經(jīng)元凋亡和神經(jīng)炎中的作用。研究表明，NMDA/一氧化氮信號通路激活以及Ca2+內(nèi)流可能參與PAF神經(jīng)毒性機制。

3 PAF相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病

PAF通過作用于其受體激活細胞信號轉(zhuǎn)導通路，誘導炎性基因表達，參與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機制。

3.1腦/脊髓損傷 腦/脊髓損傷后神經(jīng)組織PAF水平急劇升高，可達正常量的20倍，產(chǎn)生的PAF在腦/脊髓損傷二次損傷中發(fā)揮重要作用。Faden等[12]對創(chuàng)傷性腦損傷的研究中，PAF受體拮抗劑預(yù)處理顯著改善損傷后神經(jīng)功能的恢復，限制創(chuàng)傷后組織水容量和甘氨酸水平。Xiao等[13]研究發(fā)現(xiàn)，PAF受體在誘導脊髓創(chuàng)傷后二次損傷的病理生理過程中扮演角色，PAF受體拮抗劑可有效地預(yù)防和治療創(chuàng)傷后二次損傷。脊髓損傷后白細胞介素(interleukin,IL)1β和IL-6 mRNA水平升高，脊髓損傷前15 min腹腔注射PAF受體拮抗劑WEB2170顯著降低損傷6 h后脊髓腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor alpha,TNF-α)、IL-1β和IL-6 mRNA水平，證明了PAF在脊髓損傷后誘導促炎性細胞因子產(chǎn)生中的作用。

3.2缺血/再灌注損傷 PAF作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的炎性介質(zhì)，參與缺血/再灌注損傷和相關(guān)神經(jīng)功能失調(diào)。缺血/再灌注早期海馬和皮質(zhì)PAF水平顯著升高，研究表明PAF在缺血半影區(qū)Ca2+超載、腦水腫和二次腦損傷中發(fā)揮重要作用，PAF受體拮抗劑銀杏內(nèi)酯B通過抑制PAF病理作用而產(chǎn)生神經(jīng)保護效應(yīng)，銀杏內(nèi)酯(A+B)的神經(jīng)保護機制可能是抑制NIK/IKK/IκB/NF-κB信號通路激活[14]。最新的研究表明，一種新的PAF受體拮抗劑LAU-0901對局灶性腦缺血實驗大鼠產(chǎn)生持久性神經(jīng)保護[15]。

3.3HIV相關(guān)性腦病 研究報道，HIV感染后單核細胞-星形膠質(zhì)細胞的相互作用中產(chǎn)生PAF，有免疫抑制和中樞神經(jīng)功能障礙表現(xiàn)的HIV感染患者腦脊液中可檢測到高水平的PAF，提示PAF在HIV神經(jīng)毒中的作用。HIV-1感染導致神經(jīng)元凋亡，HIV感染的單核細胞分泌高水平的PAF和TNF-α，HIV-1相關(guān)癡呆患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)PAF和TNF-α升高，阻斷PAF受體激活可抑制PAF和TNF-α誘導的神經(jīng)元凋亡，PAF受體激活被認為是HIV神經(jīng)病變的起始步驟[16]。

3.4神經(jīng)退行性疾病 阿爾茨海默病的早期階段與β淀粉樣肽1-42肽的產(chǎn)生和突觸缺失有密切聯(lián)系，表現(xiàn)為進行性認知障礙和記憶力損害。PAF受體拮抗劑保護神經(jīng)元和突觸免受β淀粉樣肽1-42誘導的損害，減少與阿爾茨海默病神經(jīng)元死亡密切相關(guān)的前列腺素E2的產(chǎn)生及凋亡標志物caspase-3的激活[17]，提示PAF參與阿爾茨海默病神經(jīng)機制。

3.5疼痛 許多研究表明，PAF可能參與痛覺信號轉(zhuǎn)導和調(diào)控。Tsuda等[18]發(fā)現(xiàn)，PAF受體剔除小鼠生理狀態(tài)下對熱和機械刺激呈現(xiàn)正常反應(yīng)，而對局部注射甲醛和辣椒素以及內(nèi)臟炎癥誘發(fā)的慢性疼痛表現(xiàn)為疼痛反應(yīng)減輕現(xiàn)象，敏化初級感覺神經(jīng)元的重要激酶——細胞外信號相關(guān)蛋白激酶磷酸化水平降低。Morita等[19]的研究報道表明，PAF鞘內(nèi)注射可誘發(fā)小鼠觸覺異常痛敏和熱痛敏，ATP以及NMDA和一氧化氮可能參與其機制；Marotta等[20]的研究顯示，皮下注射PAF可誘發(fā)大鼠自發(fā)性疼痛和機械痛敏。Zhang等[21]的研究證實，PAF及其受體在中波紫外線誘發(fā)的小鼠觸覺異常痛敏和熱痛敏中起著重要作用。Hasegawa等[22]與Okubo等[23]的研究證實，脊髓和背根神經(jīng)節(jié)的PAF及其受體參與外周神經(jīng)損傷誘發(fā)的觸覺痛敏，TNF-α和IL-1β的表達增強可能參與其機制。研究表明，抑制PAF受體激活可減輕病理性疼痛反應(yīng)，如Teather等[24-25]發(fā)現(xiàn)全身或海馬內(nèi)注射PAF受體拮抗劑可減輕甲醛皮下注射誘發(fā)的Ⅱ相疼痛反應(yīng)。

4 結(jié) 語

PAF是一種重要的炎性介質(zhì)，參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)許多生理功能和病理生理過程。PAF作為第二信使調(diào)節(jié)突觸傳遞和可塑性，參與形成某些海馬依賴性學習和記憶的機制。病理狀態(tài)下，PAF作用于其受體，通過一系列信號轉(zhuǎn)導誘導炎性基因表達，參與疼痛和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機制，PAF受體可能是治療疼痛以及某些急慢性神經(jīng)功能障礙性疾病的重要靶點。

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