環加氧酶2、缺氧誘導因子1α在腫瘤血管生成中的作用機制

舒 旭，蔣 婷(綜述)，曾麗平(審校)

(1.懷化醫學高等?？茖W校病理學教研室，湖南 懷化 418000； 2.懷化市第一人民醫院呼吸內科，湖南 懷化 418000)

在腫瘤機制研究中，新興的一個領域是腫瘤血管生成的研究，目前研究結果顯示，腫瘤血管的生成對于腫瘤的生長、浸潤和轉移具有重要意義[1]，處于休眠狀態的血管內皮細胞被腫瘤細胞代謝產生的化學信號激活，激活后促進血管內皮細胞的增生，新生腫瘤血管生成。在腫瘤組織無新生血管的情況下，腫瘤組織細胞只能依靠營養物質的被動擴散來獲得營養，這種條件下，腫瘤組織直徑發展到1～2 mm時就會停止生長[2]。但是，在很多情況下,腫瘤組織周圍的正常組織的血管可以通過芽生方式生成，產生新血管并進入腫瘤組織，促進腫瘤組織的生長。同時，腫瘤細胞也會產生相應的腫瘤血管生長因子，介導腫瘤血管的生成。

1 腫瘤組織血管生成的特點及其調節機制

腫瘤組織新生血管的形成機制較為復雜，它是一個連續的動態過程[3]。腫瘤組織發生缺氧時，多種血管生成因子會被腫瘤細胞及其他相關細胞釋放出來，這些血管生成因子直接作用于血管內皮細胞，使其形態發生改變；同時，腫瘤細胞及血管內皮細胞在腫瘤組織血管形成過程中的機制可能為：多種蛋白溶酶的釋放，腫瘤組織中毛細血管基膜、腫瘤細胞外基質能夠被這些蛋白溶酶降解[4]，細胞外基質被重新構建；腫瘤組織毛細血管內皮細胞發生增生，最后從毛細血管中遷移出來，進入腫瘤組織后，形成新的血管芽，分化和成型形成腫瘤組織新生微血管。但是，這些新生的腫瘤組織血管分化不完全，形態和功能上與正常血管有很大差異，無法分化改建成成熟的血管，管壁上基本沒有血管平滑肌，血管無法收縮，腫瘤組織容易供血不足，出現壞死和出血。顯微鏡下觀察會發現：管腔不規則，有的局部擴張，有的局部狹窄；管壁很薄，基膜缺乏，主要組織結構為一層內皮細胞；內皮細胞間隙比較大[5]。這樣的新生腫瘤組織血管滲透性非常強，使腫瘤具有很強的轉移性。任何一個生理過程必然存在兩方面的調節，腫瘤細胞在血管生成調節過程中能分泌兩類調節因子：一類為促進血管生成的因子，另一類為抑制血管生成的因子，這兩類血管生成調節因子相互作用決定了腫瘤新生血管的生成數量和速度。在腫瘤組織沒有缺血缺氧的情況下，它們處于平衡狀態，但是當腫瘤組織生長到一定程度，細胞發生缺氧時，腫瘤細胞或相關細胞釋放促進血管生成的因子的量就會超過抑制血管生成的因子，腫瘤組織的新生血管便會長出。直到目前為止，醫學界已分離和純化出來的與腫瘤組織血管生成有關的誘導因子及相關因子至少有30多種[6]，這些因子直接參與了腫瘤組織血管的生成。

2 環加氧酶2與腫瘤組織血管生成

前列腺素過氧化物合成酶又稱環加氧酶(cyclo-oxyge-nase，COX)，是一種限速酶[7]，在前列腺素的合成過程中發揮重要作用，主要作用是把花生四烯酸催化轉變成為前列腺素和血栓素等。它具有COX-1和COX-2兩種亞型，兩者的相對分子質量相同，但它們只有62%的氨基酸序列的同源性[8]，氨基酸序列的差異使COX-1與COX-2編碼多肽的二級結構和三級結構上有很大的不同，結構的不同決定了這兩種酶的活性和底物選擇性也有所不相同。COX-2屬于誘導型基因[9]，一般正常情況下不表達，只在受到誘導因素的刺激時表達，如在一些細胞因子、生長因子、炎性介質、致瘤因素等誘導因素的作用下才會合成，在局部過表達。而COX-2的過表達又能參與腫瘤的發生、發展、浸潤和轉移的整個過程，這一過程可能與其能夠促進腫瘤血管生成的作用密切相關。在此過程中的機制可能為：①COX-2的過表達，一方面上調堿性成纖維母細胞生成因子的表達，一方面上調血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等促血管生成因子的表達[10]，這兩類因子都能促進血管的生成；②COX-2可以增加基質金屬蛋白酶的分泌，介導腫瘤組織血管生成；③通過激活整合素αvβ3來促進腫瘤組織血管生成；④COX-2與誘導型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)合成[11]，能促進腫瘤血管內皮細胞的生成；⑤COX-2可以激活缺氧誘導因子1，促進腫瘤血管的生成；⑥COX-2對腫瘤組織血管內皮細胞的凋亡有抑制作用，在一定程度上增加了腫瘤血管的數量。

有實驗研究表明，COX-2在腫瘤組織中可通過增強VEGF的表達[12]，來促進腫瘤的生長和組織血管的形成。由COX-2催化合成產生的前列腺素，可誘導VEGF分泌。而內皮細胞的增殖和內皮細胞外基質的降解是腫瘤血管生成中兩個最重要的組成部分，因此血管生成的關鍵環節之一就是VEGF及其受體。VEGF能直接影響血管內皮細胞，促使血管內皮細胞分裂增殖，參與了誘導腫瘤組織血管的生成，并且能增強血管的通透性，促進腫瘤細胞的擴散和轉移。目前在研究中發現COX-2的誘導和調節VEGF的機制可能有兩個：①COX-2可以上調前列腺素E2的表達，而前列腺素E2上調了VEGF mRNA及蛋白的表達，同時激活了細胞外信號調節激酶2，增強了表皮生長因子受體的活性，通過腫瘤中表皮生長因子受體-絲裂原激活蛋白激酶信號轉導途徑的反式激活[10]，前列腺素E2上調了VEGF表達；②COX-2通過激活缺氧誘導因子(hypoxia inducible factor,HIF)1α，再作用于VEGF來促進腫瘤血管形成。近來有研究發現，在腫瘤血管生成中COX-2和乙酰肝素酶相互作用具有重要意義，在食管癌組織中，COX-2和乙酰肝素酶的表達極其相似，并且它們的表達與腫瘤組織的臨床病理特征具有相關性[13]。乙酰肝素酶參與新生血管的生成的機制可能為：與COX-2協同，通過COX-2誘導了VEGF的過表達，增強了基底部纖維母細胞因子，促進腫瘤組織血管的生成。

3 HIF-1α與腫瘤血管生成

HIF-1是在腫瘤細胞缺氧反應中起調節作用的主要轉錄因子。而HIF-1α這個亞單位決定了HIF-1的活性，它高表達于許多腫瘤中，與腫瘤組織的預后和生物學行為密切相關；同時，HIF-1α在腫瘤組織細胞生長、凋亡、糖代謝及血管生成過程中也具有重要作用。有研究表明，HIF-1α在結腸癌、胃癌、肝癌等很多腫瘤組織中過表達[14]，并能調節腫瘤組織的生物學行為，對維持腫瘤細胞的生理代謝功能，促進腫瘤組織及新生血管的生長發揮了重要作用。

在正常供氧條件下，HIF-1α低表達或者不表達，而在低氧條件下時表達迅速升高，HIF-1α可能通過調節VEGF的生成促進腫瘤血管的增生。潘克儉等[15]對HIF-1α及VEGF在結腸癌中的表達進行了相關性研究，研究結果表明，隨著結腸癌惡性程度的增高，HIF-1α和VEGF的表達也隨之增強，兩者表現出明顯的相關性。其可能機制為：在啟動VEGF的轉錄中，HIF-1α有啟動作用，其次是可以加強腫瘤組織細胞缺氧時VEGF mRNA的穩定性，最后，VEGF受體Flt-1的轉錄也可以被HIF-1α上調(Flt-1的過表達，可以直接增強VEGF的生物學效應，而HIF-1α可以誘導VEGF轉錄活性的增強和表達的增加，在腫瘤組織的新陳代謝、血管生成、腫瘤細胞的增殖和浸潤等過程中起到重要作用)。HIF-1α還能增強iNOS在腫瘤中的表達[16]，iNOS則直接參與了腫瘤血管的生成。羅翠松等[17]的研究表明，HIF-1α和iNOS在胃癌的發生、發展過程中起到了重要的促進作用，并且兩者在胃癌組織的表達表現出明顯的相關性。iNOS為一種誘生型酶，一般情況下在正常組織中不表達，它的表達上調可能是由一些炎性介質、生長因子的刺激而發生，同時，高表達于大多數腫瘤組織中，在腫瘤組織的生長、腫瘤血管的形成中起促進作用。它可以產生一氧化氮，而一氧化氮的作用是增加血管的通透性，加速腫瘤血管的形成，從而使腫瘤的生長速度和轉移能力都大大加強。此外，HIF-1α還可以通過誘導和增加堿性成纖維細胞生長因子、基質金屬蛋白酶等[18-19]在腫瘤組織中的過表達，在腫瘤組織的血管生成和浸潤轉移等方面起促進作用。

4 結 語

腫瘤血管的新生，是腫瘤的生長和侵襲轉移的重要憑借，從一定程度上講，腫瘤的血管生成的數量和速度決定了腫瘤的發生、發展、浸潤、轉移及預后等。COX-2和HIF-1α不僅參與了腫瘤組織的發生和發展，而且與腫瘤血管的生成密切相關。因此，能否使用COX-2和HIF-1α抑制劑抑制腫瘤血管的生成，對腫瘤的治療提供了新的思路，也使癌癥患者看到了希望的曙光。

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