CHD4、FBXW7和SPOP基因在子宮內膜癌中表達的研究現狀

曹麗娜(綜述),尹香花(審校)

(揚州大學臨床醫學院婦產科,江蘇 揚州 225001)

子宮內膜癌作為常見的婦科惡性腫瘤之一，在西方發達國家的發病率居女性生殖器官惡性腫瘤的第一位[1]。近年來，中國子宮內膜癌的發病率也呈明顯上升趨勢。子宮內膜癌主要分為三個亞型：子宮內膜樣癌、漿液性癌和透明細胞癌。其中，漿液性子宮內膜癌的病死率高達39%，其臨床侵襲性較強，治療效果不佳，預后較差[2]。美國研究人員通過實驗研究發現了多種可能導致漿液性子宮內膜癌的驅動基因，其中色素域解旋酶DNA結合蛋白4(chromodomain helicase DNA binding protein 4，CHD4)、F框/WD40域蛋白7(F-box/WD repeat-containing protein 7，FBXW7)和SPOP(speckle-type POZ protein)以統計學高頻率在漿液性子宮內膜癌中發生了改變，這種突變在這三個基因中所占比例分別為17%、29%和8%[3]。除此以外，在子宮內膜癌其他亞型中也發現了這三種基因的突變。這一研究有可能對子宮內膜癌的發生、發展發揮至關重要的遺傳改變，最終導致新的治療靶點。

1 CHD4基因

人類CHD(又稱色素域解旋酶DNA結合蛋白)蛋白家族屬于SWI2/SNF2(轉換2/蔗糖不可發酵2)相關的ATP酶超家族，它有6個家族成員：CHD1、CHD2、CHD3、CHD4、CHD5和CHD6。其中，CHD4和CHD5根據編碼蛋白序列的保守性，共同組成了這個家族中的Ⅱ亞族[4-5]。

CHD蛋白是目前已知的染色質重構復合物之一。染色質重構是指細胞核內容物，包括DNA包裝與修飾的動態過程，它可以使染色質組織結構發生一系列重要變化，從而調控基因轉錄。

染色質調節域位于CHD蛋白的N末端，DNA結合結構域位于CHD蛋白的C末端。CHD4的N末端和C末端有不同的轉錄活性，并分別結合于SWI/SNF復合物的主要組分brahma相關基因1(brahma-related gene 1，BRG1)和RET指狀蛋白。熒光酶報告基因序列分析表明，CHD4的N端有很強的反式激活能力，而其C端有轉錄抑制活性。一方面，CHD4和BRG1相互關聯，BRG1的bromo結構域強烈地抑制CHD4 N末端的反式激活。另一方面，CHD4和RET指狀蛋白在轉錄抑制中共同發揮作用。CHD4與反式激活蛋白及抑制蛋白均能互相作用，并直接與染色質重構蛋白相關，為參與轉錄調控的多蛋白超復合物的形式提供新的視野[6]。

2 FBXW7基因

FBXW7基因又稱hCDC4，由Leland[7]在芽殖酵母的細胞分裂周期中發現，是一種重要的抑癌基因，其缺失能引起和(或)加快癌細胞增殖，使不良預后增加。

FBXW7基因在人類染色體中定位于4q31，由1個特異性外顯子和10個共有的外顯子共同拼接產生三種轉錄產物：FBXW7α、FBXW7β、FBXW7γ[8]。這三種產物在細胞內定位不同，FBXW7α在細胞核內，FBXW7β在胞質內，FBXW7γ主要在核仁，不同的定位調節不同的功能[9]。

FBXW7基因可通過介導泛素蛋白酶體途徑作用于多種癌基因，如在細胞生物學中具有重要作用的cyclin E、c-myc、c-Jun等[10-12]。通過這種降解變化，從而達到對細胞的生長、分化調節控制的作用。研究證明，FBXW7和cyclin E在胃癌組織中mRNA表達水平上呈負相關，FBXW7基因通過負性調控cyclin E的表達,從而達到抑制胃癌的發生、發展的目的[13]。據統計，大約有6%的FBXW7基因在人類腫瘤中發生突變，其他相關腫瘤包括大腸癌[14]、宮頸癌[15]等，其中在子宮內膜癌中的突變率就占9%，足以說明其關聯性[16]。

3 SPOP基因

SPOP屬于一類稱之為泛素連接酶的蛋白質，它存在于人體組織中，保守性較高。SPOP是一種新型腫瘤抑制基因，其在人類染色體中定位于17q21,在腫瘤細胞中具有高缺失率及雜合性缺失現象。研究發現，SPOP抑癌基因在腫瘤細胞和小鼠動物實驗中具有顯著地抑制腫瘤生長和擴散的功能[17]。通過對其分子機制的進一步研究表明，SPOP作為泛素連接酶通過泛素化和降解惡性腫瘤蛋白SRC-3(也稱為AIB1，激素受體共激活子)在腫瘤中的水平，從而起到抑制腫瘤的作用。

臨床上很多藥物都是以酶和磷酸化作為分子靶點，而在SPOP抑制腫瘤生長和擴散的過程中，磷酸化起著關鍵的作用。Li等[17]在尋找抗乳腺癌的藥物過程中發現，SPOP可作為治療腫瘤的新分子靶點，將來通過篩選能夠激活SPOP酶活性和功能的分子化合物，對于新藥開發存在一定可能。此外，還有學者研究發現，SPOP基因與前列腺癌的診斷及治療相關[18]。以往也有文獻報道，SPOP在腎臟腫瘤中呈現陽性表達，它可作為一種分子標志物，協助腫瘤的診斷[19]。

4 CHD4、FBXW7和SPOP基因表達的相關性及其與子宮內膜癌的關系

美國研究學者在研究中總結到，約36.5%的漿液性腫瘤有變異的染色質重構基因,35%有突變的泛素連接酶復雜基因,說明這種基因的頻繁突變是導致惡性子宮內膜癌發病機制的重要原因之一[18]。CHD4基因是形成染色質重構集簇的基因之一，整個染色質重構基因組在惡性子宮內膜癌中發生頻繁突變。這些常見突變調控了一種稱作泛素介導蛋白質降解的過程。這一過程旨在靶向破壞一些不必要的蛋白，防止它們在細胞內堆積。眾所周知，一些靶蛋白發生堆積會驅動癌癥的形成。FBXW7和SPOP基因在結合不必要的蛋白，靶向破壞它們的過程中起著重要作用。許多FBXW7基因的突變在癌癥中是阻止FBXW7蛋白結合靶蛋白的驅動突變。以此類推，SPOP基因的突變很有可能是以相似的方式驅動了癌癥的爆發。整個實驗基于外顯子組測序腫瘤數量的限制，無法發現更多、更有用的信息，但這些發現確實改變了對于推動子宮內膜癌的一些遺傳改變的認識，對今后的研究提供了不少幫助。

5 小 結

目前對于CHD4、FBXW7和SPOP基因的研究還局限于少數資料與數據結果，這大大限制了研究結果的可靠性。但現有的研究結果表明，根據這些基因各自與子宮內膜癌存在的相關性，可將其作為惡性腫瘤的分子標志物，通過進一步分析其結構特點及表達變化，對闡明惡性腫瘤的發生、發展及預后治療是有很大幫助的。

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