新輔助化療聯合間隔性減滅術在卵巢上皮癌中的研究進展

張春樹，于志超，孫紅霞(綜述)，朱 莉(審校)

(1.哈爾濱醫科大學第四附屬醫院婦產科，哈爾濱 150001； 2.黑龍江省四院道外分院婦產科,哈爾濱 150000)

卵巢上皮癌是婦科惡性腫瘤中發病率占第三位,病死率居第一位的惡性疾病。卵巢深居盆腔之中,一旦發生惡性腫瘤,癥狀十分隱蔽,卵巢癌初次就診時,Ⅲ、Ⅳ期患者所占的比例高達70%～80%，5年生存率仍然較低,約20%[1-3]。主要的預后因素包括殘存病灶大小、年齡、一般狀態、組織類型、腫瘤細胞生物特性等，其中最重要的預后因素為殘存病灶大小。然而，即使是專業的婦科腫瘤醫師團隊，能達到滿意的減滅術患者僅占30%～60%(Ⅲ、Ⅳ期),仍有許多患者僅能達到亞理想的腫瘤細胞減滅術，甚至有一部分患者不適合手術，從而影響預后。針對不能達到滿意的腫瘤細胞減滅術的患者以及不適合手術的患者，國外就新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)聯合間隔性細胞減滅術(interval debulking surgery，IDS)在晚期卵巢癌(Ⅲ、Ⅳ期)中的應用展開了廣泛的研究，并取得了一定的成果。

1 概 述

NAC定義為經組織活檢確診為惡性腫瘤的患者給予的輔助性治療，再根據具體情況給予或不給予進一步的治療手段。在卵巢癌患者中指行初次腫瘤細胞減滅術前給予的系統性輔助化療。行NAC的依據主要為組織病理學，但在臨床實踐中有時無法獲取組織學病理。Schwartz等[4]將NAC應用于術前細胞學診斷為卵巢癌的患者，與術中組織病理學對比，結果顯示：60例患者中有55例術前細胞學診斷與術中組織病理學相一致，有4例與卵巢癌的診斷不一致，1例經化療后無診斷依據可循。因此，術前細胞學診斷也可以作為行NAC的診斷依據，但當細胞學與病理學不一致時，則細胞學家、病理學家及臨床醫師進行溝通交流是很重要的。

IDS最早期被定義為對于初次的亞理想減滅術患者，先行幾個療程化療再行理想的腫瘤細胞減滅術，提高手術切凈率，從而提高生存率。而現代隨著NAC的應用，被應用于晚期卵巢癌患者先行幾個療程化療后再行間隔性減瘤手術，以求達到滿意的腫瘤細胞減滅術，但具體定義無明確的界定。

2 篩選人群及術前評估

2.1篩選人群 去除肉眼可見病灶可提高卵巢癌患者的術后化療療效，同時提高生存率。對于術前估計首次可切除病灶的患者，手術+術后化療仍是標準治療方案，因此篩選適合NAC的患者甚為重要。對于術前評估腫瘤不可切除的患者，或狀態差的患者，NAC是行之有效的方法。行滿意的腫瘤細胞減滅術的患者與行NAC的患者生存率的差異無統計學意義，然而行NAC的患者多為年齡較大，有較多其他器官疾病且一般狀態較差[5]。因此，認為NAC對于這些患者以及不能達到滿意的腫瘤細胞減滅術的患者來說可以作為一種選擇性的治療方案。美國婦科腫瘤組織的一項研究[6]，對首次手術達亞理想減滅術的患者分為兩組，一組先行3個療程化療后行間隔手術，另一組只行3個療程化療。在這些研究中首次手術均由專業的婦瘤科醫師行最大限度地腫瘤細胞減滅術，然而第二組的中位生存時間高于前一組。因此，認為對于首次由婦瘤科專家盡最大限度地腫瘤細胞減滅術而達到亞理想減滅術的患者，行間隔性腫瘤細胞減滅術對預后無意義。然而，間隔性腫瘤細胞減滅術或許適用于初診卵巢癌而沒有行最大限度地腫瘤細胞減滅術的患者。

2.2術前評估 在臨床工作中對卵巢癌患者的術前評估很重要，方法有很多。Bristow等[7]建立了預測評分體系(41例首選手術治療的晚期卵巢癌患者術前CT結果,篩選可能與手術結果相關的影像學參數,連同臨床指標共25項與手術結果比較分析)，用以評估殘存病灶≤1 cm的可行性。這個評分體系比較出色。Shibata等[8]用實體瘤療效評價(RECIS)標準對29例Ⅲ期和Ⅳ期卵巢癌患者的NAC效果進行評價并實施手術,結果顯示:完全緩解的2例,且手術殘留病灶直徑均≤2 cm,部分緩解的18例中1例手術殘留病灶直徑≤2 cm,而病情未進展和惡化的9例,無一例手術殘留病灶直徑≤2 cm。MRI與CT對卵巢癌的術前評估能力相近。Axtell等[9]采用交叉效度分析的方法證明，在術前用CT評估是否行NAC的準確性不確切，因此應謹慎選擇。也有研究報道,正電子發射斷層掃描(positron emission computed tomography，PET)和CT結合運用比單用CT或者PET對腫瘤分期判斷的準確性有所提高[8]。

有報道提出,根據血清CA125和白蛋白的水平來預測手術的可切除性[11]。Gasowska-BodnerA等[12]在行以鉑類為基礎的NAC兩個療程后，用血清CA125下降的比率來評價是否可行滿意的腫瘤細胞減滅術，CA125下降的回歸系數與滿意減瘤數密切相關。P?lcher等[13]的一項多中心的前瞻性Ⅱ期臨床試驗報道，任何大小的術后殘存灶，持續的腹水以及CA125低幅度的回落都影響術后的無疾病進展生存率。因此，腹水量減少，CA125降低可作為反映化療療效的標準。然而，也有學者表示CA125不能預測行手術是否能達到滿意的減滅術，而腹水量及體質量減輕(明確診斷前6個月體質量減輕>10%)可作為亞理想減滅術的獨立的影響因素,這些患者可行NAC。CA125水平以及CT值可以用來評估行滿意腫瘤細胞減滅術的可能性，然而對于大塊腫瘤脫落腹腔內播散以及臟器內轉移，這兩種手段就不能找到足夠的證據來評估滿意腫瘤細胞減滅術的可行性。

Geisler等[14]報道術前疑卵巢癌的患者術前24個月用前白蛋白評估患者的營養狀態，并于術后隨訪其并發癥，得出結論：術前營養狀態差的卵巢癌患者與營養狀態正常患者相比術中病死率及術中失血更多，因此這類患者建議給予術前NAC，并同時改善營養狀態。Juretzka等[15]對于可疑卵巢癌患者伴有胸腔積液，于剖腹探查前行腔鏡下胸腔手術(video-assessed thoracic surgery，VATS)，結果發現VATS不僅可以發現胸腔內疾病，同時還可以幫助選擇患者是否適合初次的腫瘤細胞減滅術。一些學者認為,通過腹腔鏡的方法評估手術結果更為準確，用以評估滿意腫瘤細胞減滅術的可行性是最好的工具。腹腔鏡是一種微創技術，可以用來行活組織檢查，也可以應用于評估和定位腹腔內小的轉移灶，尤其是位于小腸及系膜處的病變。Dowdy等[16]發現，只有腹膜增厚播散是不滿意的腫瘤細胞減滅術的唯一的預測方法。Le等[17]回顧性分析1995～2005年收治的卵巢癌行NAC患者的臨床資料，復習病理切片包括大網膜和卵巢癌腫瘤組織化療反應的病理。66例中有58例(88%)大網膜呈化療后反應改變，采用COX模型分析，網膜病理學化療后改變和上腹部殘存病灶大小是影響無疾病進展生存率的重要的獨立因素。病理學網膜呈陽性化療后反應改變組與陰性組相比，中位生存時間分別為84.4個月和31.2個月。因此，化療后行IDS，術后病理學網膜呈陽性化療后反應改變者，預后較好。

綜上所述，CA125、CT、腹水、胸腔積液、膈肌受累、網膜擴散至脾、肝實質多發轉移、腹膜增厚和腸系膜受累及影像學檢查等均可用來進行術前評估，選擇接受NAC的患者。然而一些非臨床的因素，如公共基金情況以及種族歧視也可以影響轉移性卵巢癌患者接受NAC的情況。

3 對預后的影響

3.1化療療程 對于NAC能降低術中病死率的風險，能提高手術切除率的作用，已達成共識，但對于生存率的影響仍存在爭議。在2009年，日本臨床腫瘤研究組的一項對于初次腫瘤細胞減滅術與NAC的隨機對照研究表明，NAC與標準治療組相比總生存率與無疾病進展期相似。因此認為NAC因為可以降低病死率可以作為一種更合理的手段[18]。Bristow等[19]發表的一項薈萃分析，應用線性回歸曲線說明了術前化療療程數與生存率呈反比。隨著術前化療療程每增加1個療程，中位生存時間減少4.1個月。然而，接受多于4個療程化療的患者生存率要差[20]。因此，對NAC敏感的卵巢癌患者應該在3個療程后進行評估，考慮可行間隔減滅術。

Hou等[21]報道，NAC聯合間隔手術的患者與初次腫瘤細胞減滅術(primary debulking surgery，PDS)+化療的患者相比，NAC可減少術中出血，減少手術時間，減少輸血量，縮短住院時間。95%的NAC患者可達到滿意的腫瘤細胞減滅術，而71%的PDS患者可達到滿意腫瘤細胞減滅術。在NAC組約5%的患者需要行最大限度地腫瘤細胞減滅術，而在PDS組占25%。在NAC組接受鉑類+紫杉(PC)鉑類+環磷酰胺(CC)方案化療的總生存時間分別為83個月、26個月(P=0.008)。伴有腹外以外病灶擴散的卵巢癌患者接受PC方案化療，NAC組與PDS組相比，無疾病進展生存期與總生存率有統計學意義，分別為15個月對9個月(P=0.015)，31個月對20個月(P=0.032)。因此，鉑類+紫杉為主的化療方案可作為NAC的治療方案。然而，也有學者對25例低分化卵巢癌患者的回顧性分析表明，低分化癌對以鉑類為基礎的NAC反應性較差，因此對于這類患者常規的化療方案已不適用，應探索二線用藥或新的化療方案[22]。根據婦科癌瘤組的一項隨機對照研究，靜脈應用鉑類+紫杉與腹腔內應用相比，腹腔治療組可獲得長達66個月的中位生存時間[23]。然而，針對行NAC的患者術前是否給予腹腔治療，其對手術的影響，術中、術后并發癥，以及是否有助于達到滿意的腫瘤細胞減滅術，對生存率的影響，尚未有相關的報道，需要大樣本的臨床隨機對照觀察，以期待獲得滿意的結果。

然而NAC也有其化療的細胞毒作用，Carter等[24]報道了1例71歲的卵巢上皮癌的患者行一個療程鉑類+紫杉化療后出現了腸穿孔并發癥，臨床證據懷疑為腫瘤壞死所致。這一并發癥是人們在行NAC與PDS之前應當甚重考慮的問題。還有其他報道NAC的細胞毒性，表現為肺炎并發膿毒癥，白細胞及中性粒細胞減少、貧血、食欲缺乏、乏力、肌無力、呼吸道感染、心肌缺血和心肌梗死等并發癥[25]。

3.2手術的徹底性和時間 Colombo等[20]的一項對203例診斷為ⅢC、Ⅳ卵巢癌患者的多中心研究，搜集1990～2005年在該中心行手術的卵巢上皮癌患者，根據在治療過程中手術的位置分為兩組，一組為首次行腫瘤細胞減滅術的患者，另一組為行化療后再行腫瘤細胞減滅術的患者。兩組均行最大限度地腫瘤細胞減滅術，有的行腸切除術。兩組術中死亡率很低，分別為2%和4%，并且組間比較差異無統計學意義。前一組行完全的腫瘤細胞減滅術(殘余病灶=0)，理想的減滅術(殘余病灶<1 cm)，亞理想的減滅術(殘余病灶>1cm)，其總生存率分別為50%、30%、14%。另一組行完全的減滅術總生存率為30%，當間隔手術未完成完全的減滅術時，患者長期生存率無法觀察。因此，無論是首次還是行間隔手術，手術的完全性、徹底性對預后生存率有重要意義，直接影響卵巢癌患者的預后。Eisenhauer等[26]的一項回顧性分析表明，對于以鉑類+紫杉為基礎的化療敏感的患者行最大限度地細胞減滅術可以通過增加其對化療的敏感性來提高生存率。上腹部腫瘤的位置及殘存灶大小以及腫瘤細胞對NAC的反應是影響無疾病進展生存時間的獨立預后因素。因此，最大限度地上腹部腫瘤細胞減滅術可以改善腫瘤患者的預后。

間隔性腫瘤細胞減滅術的應用時間仍然是爭論的焦點，3個療程NAC與6個療程比較，3個療程NAC組誘導纖維化的范圍小于6個療程組，未必能達到滿意的減滅術。然而，6個療程NAC組與3個療程組比更容易引起化療耐藥性的發生，使術后無可選擇的有效化療方案。在兩個或更多療程后應對患者對化療敏感性進行術前評估，對那些不敏感的患者實施個體化療治療方案。然而化療并不能彌補或代替手術，手術的最終目標是切除肉眼可見病灶。因此，即使是NAC之后，行高標準的手術仍是治療卵巢癌的必要條件。

4 應用前景

不滿意的腫瘤細胞減滅術與滿意的減滅術相比，術中致死率高，并發癥多，預后差。因此，NAC聯合IDS已經作為不能達到滿意腫瘤細胞減滅術的卵巢癌患者避免無用開腹手術的一種有效方法。各研究報道NAC聯合IDS與PDS的標準治療方案相比，對患者的中位生存時間以及無疾病進展生存時間結果不一致，大多數認為行NAC與標準治療方案相比生存率無統計學意義。盡管生存率相矛盾，但NAC聯合間隔性細胞減滅術的概念已經應用于不適合初次腫瘤細胞減滅術的患者，目的是減少疾病進展的范圍，改善患者的一般狀態。Onda等[18]的一項前瞻性研究表明NAC方法是安全有效的，無治療相關的病死率，無藥物相關毒性，同時手術致死率以及并發癥也很少見。Rafii等[27]的一項回顧性分析，采用Kaplan-Meier方法比較生存率，結果顯示未能行腫瘤細胞減滅術的患者中位生存時間較短，為15.1個月，滿意的初次腫瘤細胞減滅術為22.9個月，初次亞理想的減滅術為27.1個月，而NAC聯合間隔性手術的中位生存時間為45.5個月。因而，對行NAC后緩解的患者行腫瘤細胞減滅術有重要作用，可以提高生存率。

5 結 語

盡管在NAC組與PDS組總生存率無明顯差異，可能是因為在PDS組的患者一般狀態，以及腫瘤范圍遠較NAC組小，或者是因為徹底的腫瘤細胞減滅術并不理想，但在兩組中的生存比率相近，然而所行腫瘤細胞減滅術的程度及范圍是決定預后生存率的重要因素。在行間隔性腫瘤細胞減滅術的患者中，對首次NAC的反應，以及手術的徹底性對預后都是必不可少的。然而行間隔腫瘤細胞減滅術的時間(術前NAC的療程數)是研究工作中所關注的問題。如果患者化療后臨床完全緩解，是否還有行間隔性腫瘤細胞減滅術的必要，還需要大規模的前瞻性的臨床試驗來進一步證實。

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