丙型肝炎病毒及干擾素引起的心血管不良反應(yīng)

韋婷婷，陳 紅(綜述)，鄧永東(審校)

(蘭州大學第一醫(yī)院感染科，蘭州 730000)

丙型肝炎病毒(hepatitis c virus,HCV)是1989年經(jīng)分子克隆技術(shù)發(fā)現(xiàn)的，屬于黃病毒科丙型肝炎病毒屬[1]。近來HCV可引起心臟不良反應(yīng)的報道越來越多，具體機制尚無定論。干擾素為目前治療丙型肝炎的一線藥物，但其可引起全身各系統(tǒng)不良反應(yīng)，尤其是出現(xiàn)干擾素引起心血管不良反應(yīng)致死病例的報道，干擾素在心血管不良反應(yīng)發(fā)生中的作用及機制逐漸引起重視。該文通過查閱大量文獻，對HCV及干擾素抗病毒治療引起心血管不良反應(yīng)的可能機制予以綜述，并介紹目前一些較好的提示心血管疾病的血清學標志。

1 HCV造成心血管不良反應(yīng)的機制

HCV可引起心肌炎、擴張型心肌病、肥厚型心肌病等心血管不良反應(yīng)的報道很多。1998年，由Matsumori等[2]組織的一項問卷調(diào)查顯示，10.6%(74/697)有肥厚型心肌病，6.3%(42/663)有擴張型心肌病,發(fā)生率遠高于日本獻血者，提示HCV感染可能是各種原因不明心臟疾病的重要起因。

HCV引起心血管疾病的機制仍不十分清楚，據(jù)目前的文獻報道大概有以下幾點：①通過心內(nèi)膜活檢及尸檢結(jié)果顯示，可在急慢性心肌炎患者心肌組織中發(fā)現(xiàn)HCV RNA并可長期存在[3]，提示HCV可在心肌細胞內(nèi)復制，直接造成心肌細胞損傷，引起心肌炎。②從感染的病因?qū)W考慮，感染發(fā)生3 d后由心臟內(nèi)細胞誘導產(chǎn)生促炎因子白細胞介素1β等，3～7 d后免疫調(diào)節(jié)因子干擾素γ、白細胞介素2 mRNAs出現(xiàn)，研究表明白細胞介素1β基因表達與心室質(zhì)量及纖維化程度呈正相關(guān)，是心力衰竭發(fā)生機制中的重要因子[4]。同時，HCV感染可激活CD4+T細胞，并增加干擾素γ、白細胞介素2、白細胞介素6、腫瘤壞死因子γ的表達，最終引起動脈粥樣硬化[5]。此外，HCV可引起炎癥級聯(lián)反應(yīng)從而引起可溶性黏附分子聚集及血管內(nèi)皮損傷，亦引起動脈粥樣硬化[6]。而動脈粥樣硬化引起的心肌局部缺血損傷及炎癥產(chǎn)生的細胞因子可加速促進心肌細胞生長及下調(diào)心肌功能，進一步加重心功能損傷，形成惡性循環(huán)[7]。③HCV核心蛋白可引起肝細胞及肝外細胞發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，使機體發(fā)生動脈粥樣硬化損害，并可增加動脈粥樣硬化患者的脂蛋白氧化作用[8]。同時，HCV核心蛋白可激活活化劑蛋白1(activator protein transcription factor-1,AP-1)，AP-1激活后可誘導心肌細胞肥大[9]。Arbustini等[10]報道，HCV核心蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠組織檢查顯示心肌細胞肥大及心肌纖維化常見。電子顯微鏡檢查發(fā)現(xiàn)有肌原纖維及線粒體的異常，心肌線粒體內(nèi)HCV核心蛋白的表達與肝細胞內(nèi)一致，考慮HCV核心蛋白可直接引起心肌線粒體損傷，而線粒體異常與擴張型心肌病有關(guān)。最終由HCV感染引起的擴張型心肌病及肥厚性心肌病可導致心室容量負荷過重而影響左心室泵血，使左心室射血分數(shù)下降。

2 干擾素造成心血管不良反應(yīng)的機制

干擾素是一種具有抗病毒、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)作用的蛋白質(zhì)，目前用于抗HCV的一線治療藥物，但干擾素可引起全身各系統(tǒng)的不良反應(yīng)，如副流感綜合征、自身免疫性疾病等。自Dickson[11]的一項干擾素臨床試驗出現(xiàn)4例患者死于心肌梗死后，干擾素對心臟毒性的影響逐漸引起人們注意。Sonnenblick等[12]對報道的干擾素在臨床治療中44例患者出現(xiàn)心血管并發(fā)癥的情況進行綜述，將干擾素引起心血管的不良反應(yīng)分為三類:心律失常、局部缺血性心臟病、心肌病。

干擾素導致心血管不良反應(yīng)的具體機制仍不確定。總的來說，有以下幾個方面：①干擾素和心肌組織可刺激自身免疫和炎性反應(yīng)，或因干擾素引起副流感綜合征致發(fā)熱、寒戰(zhàn)、心動過速使需氧量增加，可使原有損傷的心肌發(fā)生缺血、梗死，或干擾素直接引起冠狀動脈痙攣[13]。②Zbinden[14]在用大鼠研究干擾素的心血管反應(yīng)時，發(fā)現(xiàn)第二次或第三次靜脈注射干擾素α時產(chǎn)生與血管加壓素誘導的冠狀動脈痙攣相似的局部缺血性心電圖改變，由此推斷干擾素引起免疫反應(yīng)釋放血管活性物質(zhì)參與冠狀動脈痙攣的發(fā)生。③Bialock等[15]的一項體外實驗提示，培養(yǎng)大鼠心肌細胞受干擾素的作用后，產(chǎn)生類似去甲腎上腺素的作用，長期的去甲腎上腺素的刺激可能導致心肌細胞收縮功能的最終損害。④干擾素引起的心律失常有左束支傳導阻滯、心房顫動、心室纖顫、陣發(fā)性室上性心動過速、致死性的心跳和呼吸暫停、室性期前收縮[16]。但其致心律失常的機制尚不清楚。Calvet等[17]通過培養(yǎng)貓及鼠的大腦和小腦皮質(zhì)神經(jīng)元，用人類或大鼠干擾素分別暴露于培養(yǎng)細胞后，這些神經(jīng)元發(fā)生電學行為的改變，神經(jīng)元自主單位排放量增加，個別神經(jīng)元重復放電，提示干擾素可能通過影響神經(jīng)系統(tǒng)的活動致某些激素水平改變，從而影響心功能導致心律失常的發(fā)生。⑤有報道稱干擾素可降低心率變異性指數(shù)，而下降的心率變異性指數(shù)與心血管事件包括致死性心律失常有關(guān)[18]。Yamamoto等[19]報道干擾素誘導的心率變異性指數(shù)下降可能是通過抑制副交感神經(jīng)的活動或加強交感神經(jīng)的活動來實現(xiàn)的。⑥干擾素引起的冠狀動脈痙攣可能導致內(nèi)皮損傷，內(nèi)皮功能參與心絞痛血管痙攣的病理生理機制中，內(nèi)皮損傷后會失去阻止異常血管收縮，抑制血小板聚集及血管平滑肌細胞增殖的作用[20]，從而使心肌耐受性下降。故臨床干擾素使用可誘導嚴重的心血管疾病，還可能與內(nèi)皮功能損害有關(guān)。

3 干擾素治療前及治療過程中心功能檢查的必要性及相關(guān)檢查項目

很多研究表明，HCV本身可通過對心肌的直接損傷或通過炎性介質(zhì)的作用造成心肌損害[2-7]，所以在干擾素使用之前可能就存在輕微的心功能損傷，只是尚未出現(xiàn)臨床癥狀，因此在干擾素治療前及治療過程中定期進行心功能檢查對指導抗病毒治療是十分必要的。

除了通常所用的24 h動態(tài)心電圖及心臟彩超外，血清標志對于指導心臟疾病診斷和治療的作用得到越來越多的肯定。①心肌肌鈣蛋白(cardiac troponin,CTn)I及CTnT：調(diào)節(jié)鈣介導的肌動蛋白與肌球蛋白的相互作用是心臟損傷的高特異性及高敏感性的血清標志[21]，大部分CTnI與肌細胞的收縮功能有關(guān),在心肌損傷后逐漸釋放入血，14 d后便可在患者血液中檢出。連續(xù)測量血清肌鈣蛋白可有效監(jiān)督心肌細胞損傷，并通過其變化評估心臟損傷的預后。②N端腦鈉肽前體：是評估心肌功能不全最敏感的指標,其血清水平增加被認為是癥狀性心功能不全及心力衰竭預后的標志[22]。③123I β甲基碘苯脂十五烷酸：心肌利用脂肪酸作為氧化代謝的主要供能物質(zhì)。利用放射性核素標記的脂肪酸制劑β甲基對碘苯代十五烷酸進行心肌代謝顯像，了解心肌疾患的病理狀態(tài)，判斷心肌活力。Kondo等[23]報道了干擾素可誘導心肌脂肪酸的代謝紊亂，脂肪酸的紊亂可在24 h動態(tài)心電圖或心臟彩超出現(xiàn)異常之前通過123I β甲基碘苯脂十五烷酸檢測出來，從而能盡早對潛在性心血管疾病做出診斷，及時對癥治療。另外，有報道稱在先天性心臟病患者中發(fā)現(xiàn)HCV陽性患者同時有低脂、低C反應(yīng)蛋白、低纖維蛋白原、高白細胞介素6、高腫瘤壞死因子α，通過相關(guān)檢查可對臨床診斷干擾誘導的心臟損傷起到輔助作用[24]。

4 結(jié) 語

上述諸多研究表明，HCV感染可因其在心肌細胞內(nèi)復制及引起炎性反應(yīng)等作用導致心臟損害，且它極異變異，可逃避宿主免疫長期存在于人體導致病毒性心肌炎。而經(jīng)報道的干擾素所致的心血管不良事件均為個案報道，并且經(jīng)報道的這些患者幾乎均為重癥患者接受高劑量干擾素治療，患者本身耐受性差，故干擾素導致心血管不良反應(yīng)的作用可能被夸大了。干擾素引起心血管系統(tǒng)的急性反應(yīng)主要包括心動過速、高血壓、末梢發(fā)紺。這些不良反應(yīng)均在干擾素首次暴露時出現(xiàn)，推斷干擾素引起的心血管不良反應(yīng)與副流感綜合征有關(guān)。并且，心臟毒性也不一定與干擾素長期治療有關(guān)，其毒性與年齡也沒有太大關(guān)系，只是隨著年齡的增加，心功能減低，可能會對發(fā)熱反應(yīng)引起的需氧量增加耐受力下降。引起心臟毒性唯一可能的危險因素是之前有心血管疾病，以及之前或現(xiàn)在使用阿霉素等損傷心功能的藥物。所以認為，只要加強干擾素抗病毒治療前的心功能檢查，發(fā)現(xiàn)異常盡早處理，對于HCV感染的患者適用干擾素治療是安全有益的。建議開始小劑量治療，逐漸加量。對干擾素治療過程中才出現(xiàn)心律失常等心臟疾病的患者應(yīng)對癥治療,干擾素治療可繼續(xù)，通常沒有風險。對于接受長期治療的患者應(yīng)監(jiān)測心肌功能及射血分數(shù)，必要時減少干擾素劑量或中止治療。

關(guān)于HCV及干擾素引起心血管不良反應(yīng)的準確機制尚需進一步研究，從而在了解病因的情況下對治療前或治療過程中出現(xiàn)的心血管不良反應(yīng)行病因治療，使得干擾素治療更加安全有效。

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