下肢深靜脈血栓的溶栓治療進展

黃居斌(綜述)，黃永坤(審校)

(那良中心衛生院住院部，廣西 防城港 538029)

下肢深靜脈血栓(lower extremity deep venous thrombosis,LEDVT)是臨床常見疾病。急性LEDVT的治療目標包括預防肺栓塞(pulmonary embolism,PE)和血栓復發，保留深靜脈瓣膜功能。抗凝治療(應用肝素或低分子肝素，肝素化后口服華法林)是LEDVT現階段的標準治療方法，作為預防PE和血栓后遺癥(postthrombotic syndrome,PTS)的主流已有將近50年的時間。但是，現在發現應用抗凝治療的LEDVT患者，25%～50%出現PTS[1]。原因在于抗凝治療不能溶解血栓和恢復瓣膜功能。早期清除血栓可迅速緩解癥狀，保護瓣膜功能以減少PTS的發生。治療手段包括系統溶栓、手術取栓術和導管溶栓(catheter-directed thromblysis，CDT)[2-4]。手術取栓術術后血栓復發率高。CDT可將溶栓藥物直接輸送到血栓，相對系統溶栓，有更高的血藥濃度，所以可更快溶解血栓并預防并發癥的發生。

1 應用CDT的時機

CDT時機的選擇將影響到血管能否再通，靜脈瓣膜功能的保護和癥狀的緩解。這些因素決定了治療的有效率和PTS的發生率[5-6]。新鮮血栓對溶栓的反應好于陳舊性血栓。出現癥狀的10 d內是介入溶栓的最佳時機[7]。但美國ATTRACT試驗認為14 d、CaVenT試驗認為21 d是介入溶栓的最佳時機[7]。這需要更多試驗的結果以決定CDT最佳的治療時機。

2 溶栓適應證和禁忌證

LEDVT比較公認的最佳溶栓時機是在血栓形成的14 d內,超過14 d也可進行溶栓。現在有證據表明相對全身抗凝治療，CDT可溶解血栓并減少血栓的復發，因此可起到預防PTS的作用[8]。比較適合應用CDT的情況包括：年輕的急性近段血栓患者，較長的預期壽命和相對較少的并存病[5]。有截肢風險的情況也可應用CDT，盡管存在相對較高的病死率。導管介入溶栓治療LEDVT取得了令人鼓舞的短期療效，但需要更多證據支持其長期療效和成本效用。

禁忌證：14 d內重大手術或外傷史；近期腦卒中，顱腦外傷；10 d內消化道出血史；出血傾向；不可控的高血壓；顱腦腫瘤；近期眼科手術史。其他相對禁忌證包括：妊娠；細菌性心內膜炎；肝衰竭；糖尿病視網膜病變。

溶栓治療要做到個性化，具體分析溶栓風險和獲益，才能為患者做出最好的決定。

3 并發癥

CDT的主要并發癥是出血。少見的并發癥包括：顱內出血(<1%)；腹膜后血腫(1%)；骨骼肌，泌尿系統，消化系統出血(3%)。大部分出血都是相對較輕的，最常見的是穿刺點出血。超聲引導下穿刺減少穿刺次數，出血并發癥大大降低[9]。

一些中心報道應用CDT有增加PE發生的風險，但是這并沒有得到多中心試驗的支持[10]。有報道稱CDT的病死率<1%[11]。現在，隨著CDT的廣泛應用，其真實病死率不得而知。

4 成本效用和生活質量

口服抗凝劑的門診抗凝治療便于實施，且對于患者來說方便、價格低廉。住院患者應用CDT所需費用比口服抗凝劑治療的門診患者高，且CDT治療后，還需一段時間的口服抗凝治療。但這需把PTS和靜脈性潰瘍的經濟負擔考慮在內，不是簡單的將其占用的醫院和社區醫療中心的資源計算在內，其導致的勞動力喪失更要計算其中。有研究表明，81%的LEDVT患者失去經濟生產能力。這應該引起足夠重視，因為50%的LEDVT患者正值工作的黃金年齡[5]。

CDT患者比單用全身抗凝患者的16～22個月后的療效好[12]。另外，近段血栓應用CDT比單用全身抗凝有更好的肢體功能和更少的PTS癥狀[13]。這在進行中的隨機試驗的成本效用分析中扮演重要角色。

5 溶栓藥物

1933年，Tillett等[14]發現β溶血鏈球菌分泌的鏈激酶有細胞溶解酶樣效應。十多年后，臨床應用鏈激酶液化消除胸腔積血見于報道[15]。直到1963年，McNicol等[16]將鏈激酶應用于動脈疾病。不久，諸如藥物抵抗，并發癥多和血栓溶解不確定等缺點引起注意。鏈激酶并不是常規長時間纖維蛋白溶解藥物的最好選擇。

這促使其他藥物的誕生，主要是組織型纖溶酶原激活劑和尿激酶。尿激酶的優點是安全，但應用于CDT的劑量有待探討，一般用量是10萬～20萬 U/h。

纖溶酶原激活劑或纖溶藥物工作原理是將纖維蛋白溶解酶原催化成纖維蛋白溶解酶，后者裂解纖維束并溶解纖維起到溶栓作用。纖溶酶原激活劑抑制劑和α2抗纖維蛋白溶酶對這些藥物起拮抗作用。這類藥物最常用的是重組人組織型纖溶酶原激活劑和瑞替普酶。雖然對應用這些藥物的報道很多，但沒有隨機前瞻性研究證明它們孰優孰劣。有研究報道了一種有趣的治療方法，用脈沖技術注入重組人組織型纖溶酶原激活劑治療急性LEDVT，每次給藥在50 mg以內，共給藥4次，治療10例患者，12條患肢。結果11條患肢血栓大部分或完全溶解[17]。盡管重組人組織型纖溶酶原激活劑的平均總用量為106 mg，出血并發癥非常少見。

6 CDT結合其他介入手段

在CDT治療之前是否植入下腔靜脈濾器存在一定的爭議。目前比較一致的觀點是對于下腔靜脈或髂股靜脈內存在漂浮的血栓，或抗凝治療禁忌，或近期有大面積肺動脈栓塞史以及心肺功能較差不能耐受微小栓子的患者，為了提高安全性，應在先植入下腔靜脈濾器后再開始CDT治療。臨床上左下肢發病率明顯高于右側，主要是解剖上左髂總靜脈受到右髂總動脈的壓迫所造成(Cockett綜合征或May-Thurner綜合征)。當髂靜脈狹窄≥正常靜脈的50%時，靜脈血栓的發生率將大大增加[18]。在去除靜脈血栓同時，對狹窄閉塞性病變可經過靜脈球囊擴張成形、血管支架置入術恢復靜脈通暢，減少術后復發。Kwak等[19]放置27個髂股靜脈支架，1、2年的一期通暢率為95%，二期通暢率為100%。但目前還沒有對于髂靜脈支架術后遠期改變的大樣本研究。因此，解決髂靜脈狹窄可考慮僅行球囊擴張。雖然此法存在再狹窄可能，但可重復性較支架好。

7 結 語

LEDVT治療的最終目的是預防PE、PTS以及癥狀再發，改善患者的生活質量。CDT治療在提高短期內血栓清除率和靜脈開放率方面的療效已經被人們接受，對于急性髂股靜脈血栓形成CDT可以作為首選方案，但是溶栓導致的出血風險以及在減少PTS方面效果的不確切限制了它的應用。因此，有必要繼續CDT治療的長期隨訪，進一步探索、規范CDT的治療方法，發揮其在下肢LEDVT治療中更好的作用。

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