骨質疏松癥的藥物治療

馮穎瑜(綜述)，修玲玲，蘇 磊(審校)

(中山大學附屬第一醫院 1內分泌科， 2老年病科，廣州 510080)

骨質疏松癥是一種骨退行性病變，以老年人和絕經后婦女多見。隨著人類壽命的延長和社會老齡化的發展，骨質疏松所導致的骨折在大大增加老年人病殘率和病死率的同時，明顯加重了社會公共衛生的經濟負擔。臨床上，骨質疏松癥作為一種常見合并癥，已成為各專科醫師時常需要面對的、不可忽視的問題。本文就骨質疏松癥的藥物治療包括常見用藥、聯合用藥及特殊人群用藥等方面進行綜述。

1 骨質疏松癥的基本治療措施

針對骨質疏松癥和骨折危險因素的基本治療措施包括：① 調節生活方式(如進食富含鈣、蛋白質的飲食，適當戶外運動和日照，戒煙、酒，慎用影響骨代謝的藥物，加強自身和環境保護，采取各種預防跌倒的措施)；② 補充骨健康基本需要劑(適量的鈣劑和維生素D)。一旦基本措施不能很好的改善骨質疏松癥癥狀或患者存在高骨折風險，需要考慮進行抗骨質疏松藥物治療。

2 抗骨質疏松臨床藥物分類

2.1基本補充劑

2.1.1鈣劑 鈣劑是保證骨健康的基本補充劑，適量的鈣可減緩骨丟失，改善骨礦化。鈣劑補充治療已被證明對絕經后和老年性骨質疏松癥有益。單獨鈣劑補充治療可提高絕經后婦女的骨密度，輕微降低骨折發生風險，與維生素D聯合應用效果更明顯[1]。對于年齡>50歲的老年人，單純鈣劑或聯合維生素D治療均可減少椎骨和非椎骨的骨丟失，且無性別差異[2]，但單純補鈣不能替代其他抗骨質疏松藥物的治療。我國營養學會制定的每日鈣攝入推薦量成人為800 mg(元素鈣)，絕經后婦女和老年人為1000 mg。目前的膳食營養調查顯示，我國老年人平均每日從飲食中獲得的鈣約為400 mg，故每日應補充的元素鈣為500～600 mg[3]。鈣劑的補充宜少量多次服用，飯后半小時或晚上睡前服用較餐前更好，但應注意食物對鈣吸收的影響。鈣劑應與維生素D同時補充，以促進腸鈣吸收。臨床研究表明，每日適量鈣劑的攝入是安全的，不增加腎結石的發生，但尚不能肯定對心血管事件有無不良影響[4]。鈣劑的其他不良反應為便秘，液體鈣能較好的解決這一問題。

2.1.2維生素D 維生素D能否降低骨折發生率取決于體內25-羥維生素D的水平。研究表明，當維生素D缺乏時補充維生素D能明顯減少骨折的發生，但當維生素D充足時，補充維生素D的作用就會變小[5]。國際骨質疏松基金會將25-羥維生素D 達到30 μg/L作為補充維生素D的最低目標，其理想值為30～50 μg/L。根據中國原發性骨質疏松癥2011年診治指南，維生素D推薦補充劑量為：成年人200 U/d，老年人及缺乏日照的人群為400～800 U/d，用于治療骨質疏松癥時可達800～1200 U/d[4]。歐美地區由于日照少，其推薦維生素D補充量更大，美國及國際骨質疏松基金會最新指南推薦：年齡>50歲的健康人800～1000 U/d，對于肥胖、骨質疏松、缺乏日照、吸收不良的人群甚至可補充到2000 U/d[6]。維生素D為脂溶性，需要借助脂肪吸收，因而推薦飯后服用。在無口服制劑出售的地區，患者肝腎功能正常的前提下可選用維生素D3針劑(30萬U/支)，每3個月肌內注射1次。使用期間應每3～6個月檢測血清25-羥維生素D水平[7]。維生素D的安全性主要與增加心血管事件風險有關。補充維生素D時應當注意劑量范圍，當25-羥維生素D>150 μg/L時可能會出現維生素D中毒，引起血鈣過高，出現便秘、頭痛、嘔吐等癥狀，重者可有心律失常、腎衰竭等[8]。國際醫學學會推薦的安全劑量上限為長時間每日補充維生素D≤4000 U[9]。

2.1.3活性維生素D及其類似物 包括骨化三醇[1,25-(OH)2D3]和α-骨化醇(1-α-OH-D3)。1,25(OH)2D3不需要經過肝腎羥化就有活性效應，故得名活性維生素D，其適用于老年人、肝腎功能不全及維生素D代謝障礙者，臨床常見藥物為骨化三醇膠丸(如羅蓋全、蓋三淳等)，0.25～0.5 μg /d口服。而1-α-OH-D3為維生素D3的活性代謝物，在肝臟完成25-羥化后能轉換為活性維生素D3，同樣適用于老年患者和腎功能不全者，主要用法為0.5～1.0 μg/d，口服。活性維生素D長期使用時應注意監測血鈣、尿鈣及血清堿性磷酸酶等指標，以防發生高血鈣。

2.2抗骨吸收藥物

2.2.1雙膦酸鹽 雙膦酸鹽是治療骨質疏松癥最常用的一線抗骨吸收藥物。目前國內批準上市的雙膦酸鹽制劑主要包括阿侖膦酸鈉(福善美)、依替膦酸鈉(邦特林)、利塞膦酸鈉、依班膦酸鈉和唑來膦酸鈉(密固達)，前三者為口服制劑，伊班膦酸鈉有口服和靜脈兩種劑型，唑來膦酸鈉為靜脈制劑。臨床試驗顯示，雙膦酸鹽治療有效降低椎體骨折發生風險(40%～50%)和包括髖部骨折在內的非椎體骨折風險(20%～40%)[10]。

雙膦酸鹽口服制劑必須嚴格按照用藥說明服用：空腹服用，服藥后需保持直立或坐位至少30 min，以免引起食道糜爛、狹窄等不良反應。雙膦酸鹽藥物總體安全性較好，主要不良反應為胃腸道反應(口服制劑)、低鈣血癥、腎功能損害(靜脈制劑)、礦化障礙(依替膦酸鈉)、自發性骨干骨折等，而下頜骨壞死極其罕見，主要見于腫瘤患者并接受大劑量靜脈制劑的病例。因雙膦酸鹽可通過胎盤及乳汁分泌，故孕婦、哺乳期婦女禁用。治療3～5年后，可停藥(即試驗藥物假期)1～2年；但如停藥1年后骨轉換指標較停藥時上升20%～30%，應恢復治療。藥物假期期間也可采用非雙膦酸鹽類藥物治療[11]。

2.2.2激素替代治療及雌激素受體調節劑 激素替代治療(hormone replacement therapy，HRT)主要指雌激素加孕激素治療。由于HRT存在增加腫瘤的風險，目前已退居二線藥物，并且必須根據獲益與風險比來衡量是否采用，主要適用于骨折風險高的相對較年輕的絕經后婦女，特別是伴有潮熱、盜汗等絕經癥狀的患者。治療方案應充分個體化，應用最低有效劑量，并堅持定期隨訪和安全檢測。HRT一般不超過5年，研究發現HRT 5年可有效降低50%～80%的椎體骨折及25%的非椎體骨折[12]。選擇性雌激素受體調節劑不增加乳腺癌和子宮內膜癌的風險，且能降低血清膽固醇，對心血管也有保護作用，故有較好的應用前景。目前上市的藥物為雷洛昔芬，每日1次，每次60 mg口服。Ⅲ期臨床試驗顯示，雷洛昔芬能顯著減少絕經后婦女34%～50%的椎體骨折，此數據與雙膦酸鹽相近[13-14]，但在降低骨轉換指標、提高骨密度方面稍弱于雙膦酸鹽[15]。雷洛昔芬的不良反應主要是輕度增加靜脈血栓形成，禁用于有靜脈栓塞病史、有血栓傾向及長期臥床的患者，少數患者服藥期間會出現潮熱和下肢痙攣，癥狀嚴重時暫停藥物[16]。

2.2.3降鈣素 降鈣素的生理作用是抑制骨的重吸收。研究顯示鮭魚降鈣素能顯著降低36%新發椎體骨折[17]。降鈣素能明顯緩解骨痛[18]，因此還被用于骨腫瘤的鎮痛治療。目前應用于臨床的人工合成的降鈣素類似物有2種：鮭魚降鈣素和鰻魚降鈣素，其中尤以鮭魚降鈣素(密蓋息)最為常用。鮭魚降鈣素有注射劑和鼻噴劑兩種，注射劑用法為每次50 IU，皮下或肌內注射，根據病情每周2～7次；鼻噴劑由于使用方便，能較好提高患者依從性，只需每日1噴，每次200 IU。鰻魚降鈣素(益蓋寧)只有注射制劑，每周20 IU，肌內注射[4]。降鈣素作為治療的二線藥物，通常只用于骨痛明顯的患者，具體療程視患者病情及其他條件而定，用于鎮痛一般療程為2周，臨床觀察短期內甚至數日即可達止痛效果。多個臨床研究顯示，對于骨質疏松癥患者，骨痛緩解后繼續每周注射1～2次降鈣素，3個月后患者骨密度有顯著提高，且適當延長療程患者獲益更大[19-20]。降鈣素類似物可導致過敏反應，因此在第1次使用前均應按藥品說明書進行皮膚測試。降鈣素其他不良反應包括惡心、嘔吐、頭暈、面部潮紅伴發熱感等。95%的藥物經腎臟排泄，患者應定期檢查腎功能。另外，降鈣素制劑要遮光、低溫保存(2～8 ℃)以確保療效。

2.3促進骨形成藥物

2.3.1甲狀旁腺激素(parathvroid hormone，PTH) PTH可促進骨形成，目前臨床應用的藥物有2種，包括重組人PTH 1-84(recombinant human PTH1-84,rhPTH1-84)及重組人PTH 1-34(recombinant human PTH1-34,rhPTH1-34)，每日皮下注射可有效降低椎體與非椎體骨折。PTH抗骨質疏松治療有以下2個特點：①持續應用促成骨作用會減弱，臨床試驗證實其有效降低骨折的時間最長為30個月，中位數時間為19個月，停藥后骨密度會逐漸下降[9]，因此停藥后必須加用抗骨吸收藥物；②治療作用會受其他抗骨質疏松藥物的影響，與雙膦酸鹽合用的療效較單獨應用PTH療效差[21-22]。由于價格昂貴，PTH的應用受到了限制，目前一般應用于嚴重骨質疏松癥或對其他抗骨質疏松藥物不耐受的患者。rhPTH1-34可增加骨肉瘤的風險，對于合并Paget′s病、骨骼疾病放療史、腫瘤骨轉移及高鈣血癥的患者，應避免使用。出于安全考慮，PTH的應用期限限制為2年，停藥后應加用其他抗骨質疏松藥物。

2.3.2同時抗吸收、促合成劑

2.3.2.1鍶鹽 人工合成的鍶鹽——雷奈酸鍶(srontium ranelate)是新一代的抗骨質疏松藥物，可同時作用于成骨細胞和破骨細胞，具有抑制骨吸收、促進骨形成的雙重作用，可顯著提高骨密度，降低絕經后骨質疏松癥患者椎骨(40%～50%)及非椎骨骨折(16%)的風險[23-24]。其用法為每日2 g，睡前服用，最好是進食后2 h，不宜與鈣和食物同時服用。鍶鹽的不良反應較輕，多為暫時性，常見有惡心、腹瀉、頭痛、皮炎和濕疹等。鍶鹽可作為治療絕經后骨質疏松癥雙膦酸鹽的替選藥物[25]。

2.3.2.2維生素K2維生素K2可提高血中骨鈣素水平，減緩骨密度下降，對老年性和絕經后骨質疏松癥均有效。臨床使用的口服維生素K2制劑為四烯甲萘醌膠囊(固力康)，每次1片(15 mg)，每日3次，飯后服用。維生素K2為脂溶性維生素，在小腸內吸收，其吸收依賴于膽鹽，故空腹服用吸收差，合并肝膽疾病伴脂肪吸收障礙者口服維生素K2效果不良。維生素K2常見的不良反應為胃腸道反應，一般程度輕微，少數患者出現皮膚瘙癢、水腫和轉氨酶暫時性輕度升高。不可與華法林合用[26]。

2.3.2.3新型抗骨質疏松藥物 針對核因子κB受體活化因子配基(receptor activator for nuclear factor-κB ligand，RANKL)的地諾單抗狄諾塞麥(denosumab)、可與RANKL結合的骨保護素、組織蛋白酶K抑制劑Odanacatib、抗代謝藥Sclerostin抗體等[27]，這些藥物或在歐美已批準上市或正在臨床研究中。

2.4抗骨質疏松藥物的聯合使用 對于抗骨質疏松藥物的聯合使用以及序貫應用問題，目前臨床上尚無相關指導標準。鈣劑和維生素D的聯合應用是公認的。在鈣劑和維生素D的基礎上，可與骨吸收抑制劑或骨形成促進劑合用，加用雙膦酸鹽的方案較為常見。HRT可根據獲益與風險比權衡選用。有嚴重骨痛患者可應用降鈣素治療。原則上，不建議同時應用作用機制相同的藥物治療。如前所述，雙膦酸鹽應避免與PTH聯用。對于序貫聯合方案，目前同樣無相關用藥標準，但亦無明確應用禁忌。序貫應用促骨形成劑和抗骨吸收劑，如停用PTH后加用其他抗骨吸收藥物能較好維持療效。

3 特殊人群用藥

3.1腎衰竭及腎移植術后骨質疏松 除移植前已有腎性骨病外，腎移植術后大量激素的應用進一步加重了骨質疏松的發生。對于慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)引起的骨質疏松癥主要應用含鈣磷結合劑、活性維生素D及降鈣素治療。含鈣磷結合劑主要包括碳酸鈣、醋酸鈣，每日攝入元素鈣宜在1000～1500 mg，分2次或3次服用，定期檢查血鈣、血磷濃度及鈣磷乘積水平，當血清總鈣>2.54 mmol/L或鈣磷乘積5.37～5.79 mmol2/L2時，應減少含鈣磷結合劑的劑量，或改用非含鈣磷結合劑，如短期使用含鋁磷結合劑。活性維生素D既能提高血鈣水平，又能在mRNA水平抑制PTH分泌。當鈣磷乘積>4.52 mmol2/L2或全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone，iPTH)超過相應目標范圍時(CKD 3期>7.7 pmol/L，CKD 4期>12.1 pmol/L，CKD 5期>33 pmol/L)，應加用活性維生素D。我國2005年關于活性維生素D合理應用專家共識中推薦的劑量為0.25 μg，每日1次；對于療效不佳或中重度繼發性甲狀旁腺功能亢進癥患者可試用大劑量間隙療法，即iPTH 33～55 pmol/L，每次1～2 μg，每周2次；iPTH 55～110 pmol/L，每次2～4 μg，每周2次；如果iPTH >110 pmol/L，每次4～6 μg，每周2次[28]。抗骨吸收劑降鈣素的使用方法基本同原發性骨質疏松癥，但因藥物主要經腎臟代謝，因此CKD患者用量應根據腎功能調整，對于早期腎衰(CKD1～3期)患者，如腎小球濾過率較穩定而又合并高骨折風險，可應用雙膦酸鹽，但應根據腎小球濾過率調整劑量，避免使用靜脈制劑；對于晚期腎衰竭(CKD4～5期)患者，雙膦酸鹽使用受爭議[29]。對于移植后患者，雙膦酸鹽仍是較有效的長期選擇[30]。其他抗骨質疏松藥物包括PTH、雷洛昔芬等尚未建議應用于CKD患者。

3.2糖皮質激素導致的骨質疏松 糖皮質激素性骨質疏松癥(glucocorticoid-induced osteoporosis，GIOP)是最常見的繼發性骨質疏松癥之一，其發病率僅次于絕經后骨質疏松以及老年性骨質疏松而居第3位。由于糖皮質激素所致的骨量丟失主要以抑制骨形成為主，故治療以促進骨形成為首選[31]。促成骨藥物PTH對GIOP有效，抗骨吸收藥物以雙膦酸鹽及降鈣素最為常用，又以雙膦酸鹽為治療GIOP的首選。Reid等[32]研究證實，雙膦酸鹽的依從性好，注射制劑唑來膦酸鈉治療GIOP的效果較口服制劑利塞膦酸鈉好，患者的骨密度提高更顯著，骨折風險降低。促骨形成藥與抗骨吸收藥的聯合應用對于GIOP治療可能更好。如前所述，PTH與雙磷酸鹽雖不宜同時使用，但有報道稱PTH與阿侖膦酸鈉序貫應用的療效優于單獨治療[33]。有研究發現，氟化鈉與雙膦酸鹽聯合應用治療GIOP的效果較雙膦酸鹽單用優越[34]。薈萃分析顯示，氟化物治療可使骨質密度提高(椎骨7.9%，髖骨2.1%)，而小劑量療法(氟劑量≤20 mg/d)能有效降低椎骨和非椎骨骨折發生風險[35]。

3.3男性骨質疏松 常用抗骨質疏松藥物包括鈣劑、維生素D、降鈣素、PTH、鍶鹽等對男性骨質疏松癥均有效。雙膦酸鹽中的阿侖膦酸鈉+維生素D制劑是國內唯一已被批準用于治療男性骨質疏松的雙膦酸鹽。雄激素缺乏被認為是引起男性骨質疏松的主要原因，因此雄激素補充或替代治療對男性骨質疏松癥可能有一定作用。對于性腺功能以及雌激素水平低下的男性骨質疏松癥患者，采用低劑量雌激素或雷洛昔芬治療是有益的[36]。另外，生長激素也被證實對男性特發性骨質疏松癥有效[37]，但目前具體應用劑量及療程尚不確切。基于RANK/RANKL系統的骨保護素及單抗Denosumab作為最有希望的新型抗骨吸收藥物，將在男性骨質疏松癥治療中占居重要地位[38]。

3.4絕經后婦女骨質疏松 前述大部分抗骨質疏松藥物都可用于絕經后骨質疏松的治療。鈣劑、維生素D聯合雙膦酸鹽是目前臨床最常見的治療方案，對雙膦酸鹽不耐受者可選取鍶鹽替代；可根據獲益與風險比考慮是否應用HRT或選用雌激素受體調節劑治療；嚴重骨痛患者可加用降鈣素治療。

4 小 結

目前由于骨質疏松癥尚未得到廣泛重視，而且存在藥物治療依從性差等問題，骨質疏松癥的治療依然面臨著重大的挑戰。此外，聯合用藥方案的具體標準和劑量也尚未達成共識，很多新藥的最適治療方案也尚在臨床探討中。對于臨床工作者，重視骨質疏松癥的發現與診斷，做好患者及高危人群的疾病教育與宣傳，提高其藥物治療依從性，密切觀察藥物的療效以及用藥經驗積累顯得尤為重要。

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