抗新生血管生成藥(貝伐單抗)治療翼狀胬肉的研究現狀

張 蒙(綜述)，陳子林(審校)

(1.中山大學第二臨床學院，廣州 510000； 2.惠州市中心人民醫院眼科中心，廣東 惠州 516001)

翼狀胬肉是鼻側球結膜肥厚增生呈翼狀侵入角膜的常見病變。其表面血管水平走形，頂端指向角膜，分為頭、體、尾部。早期未侵入角膜，刺激癥狀不明顯，隨著時間推移可侵入角膜，造成角膜不規則散光、視物模糊，甚至遮蓋瞳孔中央區引起視力下降，最終造成患者生活質量下降。該病多在瞼裂斑的基礎上發展而成，常見于熱帶及風沙彌漫的地區。之前治療翼狀胬肉所采取的方法多為緩解癥狀，不能從根本上解決該病。根據新近研究結果，現從新靶點的基礎上治療翼狀胬肉。

1 抗新生血管生成藥物

血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factors,VEGF)是目前發現的功能最強的血管形成促進因子。它能增加微血管的通透性(尤其是微小血管的通透性)，引起血漿蛋白滲漏到細胞外基質，并在細胞外基質中沉著，為纖維母細胞和血管內皮細胞的遷入提供條件，同時為新生血管網提供營養；它還具有促進血管內皮細胞增生、分裂增殖、遷移，引起新生血管的生成并抑制腫瘤細胞凋亡的作用[1]。

目前常用的抗新生血管生成的藥物有3種：分別為哌加他尼娜(商品名Macugen)、雷珠單抗(Ranibizumab，商品名Lucentis)、貝伐單抗(Bevacizumab，商品名Avastin)。哌加他尼娜、雷珠單抗(以0.3 mg為最佳劑量)已經獲得美國食品藥品管理局以及歐洲藥品局的認證，用于老年性黃斑變性以及其他脈絡膜新生血管的治療。貝伐單抗是一種新型的血管生成靶向治療藥物，于2004年獲得美國食品藥品管理局認證，是治療轉移性結腸癌的一線藥物。貝伐單抗是第二代人源化的抗血管生成內皮生長因子，主要對人VEGF的亞型(165、121、110)有親和力，可阻止血管滲漏、抑制新生血管的形成。其也用于治療視網膜中央靜脈阻塞以及糖尿病性視網膜病變引起的黃斑水腫，效果較理想，但是卻未通過美國食品藥品管理局的認證[2-3]。

隨著翼狀胬肉的深入研究，證實VEGF在翼狀胬肉組織中呈高水平表達，其通過誘導血管新生促進翼狀胬肉的發展。因此，以VEGF作為治療翼狀胬肉的新靶點越來越受各界的重視。

2 VEGF與翼狀胬肉

2.1發病機制 有關翼狀胬肉的記載最早可追溯到希波克拉底時期。過多過強的紫外線照射、干燥、多塵的環境、慢性炎性刺激、免疫因素(白細胞介素9、白細胞介素8、白細胞介素7)以及創傷等都是翼狀胬肉的易患因素[4]。隨著對翼狀胬肉發病機制研究的深入，發現VEGF等細胞因子誘發的新生血管生成在翼狀胬肉的發病中占有重要地位。

Park等[5]對17例KOREAN的翼狀胬肉患者的病變組織用環加氧酶2、VEGF-A的抗體進行免疫組織化學證實，聯合表達環加氧酶2及VEGF的巨噬細胞在翼狀胬肉的發病過程中起關鍵作用，VEGF與翼狀胬肉的發病具有高度相關性。Khalfaoui等[6]對突尼斯地區的正常人、患有翼狀胬肉并處于活動期的患者及復發性翼狀胬肉患者的結膜組織進行了對照研究，發現VEGF在復發性翼狀胬肉中表達的免疫活性更強。血管新生在翼狀胬肉發病機制中起到實質作用，且新生血管的活動性與胬肉的復發相關,這與Livezeanu等[7]、Marcovich等[8]的研究結果相似。

張雷等[9]通過免疫組織化學過氧化物酶法分別對正常人的結膜以及翼狀胬肉患者的結膜標本進行檢測，VEGF在球結膜新生血管中呈現高表達狀態，推測其可能通過此途徑促進翼狀胬肉發展。也有學者對翼狀胬肉患者的結膜病變組織行VEGF和血管生長抑制因子等檢測，推測正常人眼睛中VEGF與血管生長抑制因子間存在平衡，如果外界環境打破這種平衡，會造成血管生成，引起VEGF等高水平表達，進而造成翼狀胬肉的發生、發展[10]。

2.2貝伐單抗與翼狀胬肉的治療 治療翼狀胬肉的方法有單純切除術、結膜下轉移術、胬肉切除術聯合球結膜轉位移植術、羊膜移植術、角膜緣干細胞移植術、局部使用絲裂霉素C、局部使用環孢霉素等，經過長期實踐觀察，發現上述方法治療翼狀胬肉的效果并不理想。隨著對VEGF特性研究的深入，抗VEGF藥物應用于翼狀胬肉已得到廣泛關注。針對這點，國外專家設計以下3種臨床試驗方案驗證貝伐單抗具有減少新生血管生成、降低翼狀胬肉復發率的作用，第1種方案：在翼狀胬肉的早期階段，觀察局部使用及結膜下注射貝伐單抗的臨床療效；第2種方案：局部使用和結膜下注射貝伐單抗等兩種途徑作為翼狀胬肉手術輔助方式,并觀察比較各自的臨床療效；第3種方案：觀察局部使用及結膜下注射貝伐單抗治療復發性翼狀胬肉的早期并發癥的效果[11]。

2.2.1貝伐單抗與初發性翼狀胬肉 對于初發患者來說，總是希望翼狀胬肉不再復發，或減少復發的概率。以往采用翼狀胬肉切除聯合5-氟尿嘧啶或者絲裂霉素C作為輔助手段，都因具有點狀角膜上皮損害、雙重感染、眼壓升高等不良反應而受到限制[12]。

Hosseini等[11]學者認為,局部應用抗VEGF藥物可以抑制血管新生、阻礙翼狀胬肉的發生及復發；但部分學者認為，抗VEGF藥物只能短期緩解部分癥狀，長期療效尚未得到證實。Galor等[13]對10例結膜下注射貝伐單抗的翼狀胬肉患者進行臨床Ⅰ期試驗：治療組(5例)于術前行結膜下注射貝伐單抗、對照組(5例)于術中行結膜下注射貝伐單抗，兩組患者術后行為期6個月的隨訪觀察，短期的臨床效果令人滿意，但在隨訪過程中，治療組中3例復發胬肉。Teng等[14]對1例初發的難治性胬肉患者行結膜下注射貝伐單抗治療(注射劑量0.05 mL，注射部位：角膜緣處)并觀察療效，術后第1周患者眼部不適癥狀得到緩解，并持續2周；但在長期隨訪中(7周)發現患者眼部不適癥狀以及病灶內血管充血狀態較治療前并未改善。更有學者持完全相反的觀點：抗VEGF藥物不僅不能降低復發率，而且也不能改善術后早期的不適癥狀[15]。

2.2.2貝伐單抗與即將復發的翼狀胬肉及復發性翼狀胬肉 行眼部翼狀胬肉切除術后可再次出現不適癥狀(例如持續的球結膜充血以及角膜緣出現新生血管等)，提示翼狀胬肉復發。如果暫時未侵入角膜，稱之為即將復發的翼狀胬肉(Impending recurrent pterygium)，而已侵入角膜則稱之為復發胬肉[16]。根據抗VEGF藥物的特性，猜想該藥可以干預胬肉的復發，但在實際的臨床觀察中發現該藥短期療效理想，長期并不能從根本上治療胬肉復發。

WU等[17]研究1例2個月前行翼狀胬肉切除聯合絲裂霉素治療的53歲婦女，術后囑患者局部滴用貝伐單抗滴眼液治療，每日4次，持續3周。在之后6個月的隨訪中研究者發現，患者角膜緣新生血管的充血消退并未隨藥物的停用而消失。有些專家發現單一的結膜下注射貝伐單抗只能在短期內抑制胬肉復發，并不能從本質上降低胬肉的復發率[18]。Bahar等[19]在復發翼狀胬肉患者的角膜緣處注射貝伐單抗(注射劑量25 mg/mL)，研究其是否使翼狀胬肉的新生血管消退,實驗結果證明效果并不理想。局部使用貝伐單抗可能延遲胬肉的復發，但并不能阻止復發[20]。

3 展 望

貝伐單抗治療翼狀胬肉短期療效(例如減輕不適癥狀，改善血管新生的狀態等)顯著，但是長期效果并不理想，甚至未起到實質性作用。對此可從以下幾點解釋：①劑量不充足。對于翼狀胬肉中使用的貝伐單抗的劑量是基于玻璃體腔內使用的劑量而定。②注射部位的選擇問題。如果在胬肉體部注射藥物，可能會被更多的利用，療效可能更好。③藥物的藥理問題。臨床應用的抗VEGF的藥物是針對VEGF的兩種亞型(121、165),而這兩種亞型同時也在正常的結膜組織表達。④胬肉復發是一個多因素問題，而貝伐單抗只起到單一抑制VEGF的作用,對于翼狀胬肉中存在的其他生長因子無作用，單一選擇抗VEGF可能是不夠的。⑤翼狀胬肉存在成型以及新生的血管，而抗VEGF藥物對新生血管比較敏感，但對已成形的血管不敏感。

雖然抗VEGF藥物在眼科中的應用逐漸得到推廣，但是考慮目前存在的種種問題，還是需要進一步行大規模、多中心的臨床實驗研究來證明抗VEGF在翼狀胬肉中應用的效果，需要考慮的問題還包括如何確定臨床調研的樣本例數的大小，如何確定局部使用抗VEGF藥物在病灶中的濃度，如何確定最合適的隨訪時間，如何確保藥物安全性，是否聯合使用其他抗生長因子的藥物等問題。

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