轉錄因子TBX3的研究進展

張 碩，烏蘭其其格(綜述)，達林泰(審校)

(內蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院口腔科頜面外科，呼和浩特 010050)

T-box(TBX)基因家族成員在脊椎動物和無脊椎動物的胚胎發(fā)育過程中起重要的調節(jié)作用，尤其在胚胎的形態(tài)和組織發(fā)生過程中更為突出。TBX蛋白作為轉錄因子調節(jié)其下游效應基因的表達[1]。目前人、鼠、雞、蠑螈、斑馬魚等物種的遺傳物質均表達TBX蛋白，這些能表達TBX蛋白的基因被稱為TBX基因。TBX轉錄因子可以表達在相同的組織和發(fā)育時間段中，在控制其表達水平，隨定時和定位的表達中發(fā)揮不同的功能，并且與不同輔助因子具有相互協(xié)同作用。TBX基因中相同的亞型具有不同的亞細胞定位，表達水平和功能具有獨特性。已有研究表明，剪接作用在調節(jié)TBX蛋白活動中具有潛在的作用[2]。

1 TBX3的結構

TBX3有兩個亞型TBX3和TBX3+2a，正常情況下TBX3表達在早期胚胎內胚層，但在成熟個體四肢中弱表達[3-4]。TBX3與TBX2蛋白相比，這兩個蛋白中有70～100個相同氨基酸殘基，具有近70%的同源性蛋白[3]。

2 TBX3的生物學功能

2.1TBX3在胰腺發(fā)育中的作用 Begum等[5]通過對小鼠胰腺中TBX3的表達，發(fā)現(xiàn)TBX3發(fā)生始于胚胎胰腺間充質，TBX3表達在胎兒后期胰腺血管中上皮源性內分泌細胞與導管上皮細胞和出生后以及成人胰腺外分泌組織中。TBX3可能以轉錄因子的表達模式作用于胰腺發(fā)育過程中。

2.2TBX3在胚胎干細胞中的作用 近年來，有研究發(fā)現(xiàn)，TBX3可提高多功能干細胞產品質量的重現(xiàn)編程和生殖系傳遞效率[6]。TBX家族基因編碼的轉錄因子參與調節(jié)胚胎的發(fā)生和胚外發(fā)展，特別是胚胎的發(fā)生和胚外發(fā)展所需要的早期細胞命運的決定，如形成基本脊椎動物身體的計劃和參與中胚層形成的早期感應式發(fā)展階段。有報道，TBX3是胚胎干細胞的自我更新調節(jié)器，以及增加胚芽生殖細胞系能力誘導式多能性干細胞[7-8]。

2.3TBX3在心臟發(fā)育中的作用 van den Boogaard等[9]通過對成年小鼠的心肌細胞進行檢測發(fā)現(xiàn),TBX3是在體內的轉錄抑制劑，其抑制許多共同定位于離子通道基因的增強劑，包括聚集鈉通道的基因心臟鈉離子通道α亞單位Ⅴ以及對心臟功能發(fā)揮重要作用的心臟鈉離子通道α亞單位Ⅹ基因，該結果研究表明，TBX3直接抑制心臟鈉離子通道α亞單位Ⅴ和心臟鈉離子通道α亞單位Ⅹ等通道基因在傳導系統(tǒng)的一個重要功能是直接調控的電生理特性。

Bakker等[10]研究表明，TBX3可以使成熟功能性心肌細胞轉化為自律細胞。TBX3有效地抑制細胞間鈉通道和鉀通道的傳導。TBX3重新編碼終末分化的心肌細胞和誘導主要的起搏器性能，其主要功能是通過減少細胞耦聯(lián)克服電流負載不匹配，及減少鉀通道密度使心臟舒張期除極從而促進生理起搏器的形成，表明TBX3在生物起搏器中可以作為誘發(fā)成熟功能性心肌細胞轉化為自律細胞的一個重要因素。

2.4TBX3在乳腺和尺骨中的作用 TBX3是作用于多種組織發(fā)生的一種重要編碼轉錄抑制因子的基因，其單倍劑量不足時可致尺骨-乳腺綜合征，尺骨-乳腺綜合征是常染色體顯性遺傳疾病，發(fā)病率為1/10萬[3,11]。尺骨-乳腺綜合征主要的特點是由后前肢缺乏或重復，大汗腺/乳腺腺體發(fā)育不全或功能障礙，頭發(fā)、生殖器及牙體缺損。

2.5TBX3在下丘腦與髓質中的作用 Eriksson等[12]報道，在成年小鼠大腦中的轉錄因子TBX3產生于弓狀核(包括神經(jīng)肽Y，但不是多巴胺能神經(jīng)元)、組胺結節(jié)乳頭核和膽堿能孤束核的3個離散的神經(jīng)元群體中。TBX3在這些神經(jīng)元免疫反應蛋白的細胞核中出現(xiàn)，與其作為轉錄因子功能一致。TBX3在這些神經(jīng)元中的功能尚未明確，TBX3突變可能導致尺骨-乳腺綜合征患者的這些神經(jīng)元群體異常突變，從而解釋了尺骨-乳腺綜合征患者出現(xiàn)肥胖、性功能障礙等癥狀的原因。

2.6TBX3在骨生長與發(fā)育中的作用 TBX3作用于骨骼發(fā)育，TBX3表達降低減少了成骨細胞的分化和成骨細胞分化的人類脂肪基質細胞[13-14]。這些研究提示,TBX3的重要功能與細胞和組織發(fā)生有重要關聯(lián)。

2.7TBX3在肝臟中的作用 Suzuki等[15]通過研究發(fā)育中的小鼠肝母細胞發(fā)現(xiàn)，TBX家族轉錄因子作用于不同的組織，其作用在肝臟發(fā)育是未知的。TBX3突變在肝臟中的具體功能表現(xiàn)在多能肝祖細胞，即肝母細胞。從發(fā)育中的小鼠肝臟中分離TBX3缺陷的肝母細胞不能正常增殖以及無法控制肝膽血運隔離，如促進膽管上皮細胞分化，從而導致肝功能異常發(fā)育。TBX3缺失致腫瘤抑制因子p19ARF高表達，相反也可誘導肝母細胞生長停滯和激活膽管細胞分化。因此，TBX3主要的作用是通過抑制p19ARF表達和促進肝臟形成控制肝臟增殖與細胞凋亡。

2.8TBX3在黑色素瘤的作用 惡性黑色素瘤具有迅速進展和轉移的生物學特征，對傳統(tǒng)的化學和放射治療不敏感。Rodriguez等[16]發(fā)現(xiàn)，TBX3可以通過結合并抑制上皮鈣黏素基因促進其對黑色素瘤的侵襲性,表明黑色素瘤細胞中TBX3減少可導致上皮鈣黏素水平升高，也可額外支持上皮鈣黏素抑制作用，促進TBX3對黑色素瘤的侵襲作用。

2.9其他作用 TBX3基因表達產物主要作為轉錄因子，早期即在胚胎的肢芽邊緣表達，參與細胞信號轉導，從而影響機體發(fā)育和穩(wěn)定，尤其在胚胎發(fā)育時期，對于四肢和乳腺的發(fā)育尤其重要，對外生殖器的發(fā)育，血細胞生成以及眼的發(fā)育都起著重要作用。有研究表明，TBX3和TBX2可能還在機體的復制性衰老中發(fā)揮作用[17]。在大多數(shù)研究中，TBX3具有抑制衰老的功能，從而促進細胞的增殖分化，抑制凋亡。TBX3原代細胞過度表達導致增殖[18-20]。TBX3低表達可減少一種細胞類型增殖凋亡的依賴性增加[13-14,21]。

3 TBX3信號通路

3.1p19ARF(p14ARF)/p53 TBX3包含一個保守的轉錄抑制結構域，并能抑制基礎性激活轉錄[22]。TBX3的直接目標是識別p14ARF，與這些轉錄抑制因子控制細胞周期和細胞衰老，并交付ARF-murine double mimute2(MDM2)-p53通路在腫瘤發(fā)生過程中的抗增殖反應[23-24]。p14ARF還通過p53非依賴性途徑調節(jié)細胞周期和細胞凋亡。p19ARF/MDM2/p53通路被過度增殖刺激時其細胞凋亡的功能將被激活，可引起癌基因的激活/過度表達。如myc和ras癌基因誘導p19ARF的表達，從而使p53能穩(wěn)定和積累，導致p53蛋白水平增加，促進細胞凋亡和(或)細胞增殖周期阻滯，該功能是作為一個促進凋亡或干擾細胞癌變的默認機制[25-27]。p53介導的細胞凋亡的基因突變可導致癌癥的發(fā)生。TBX2蛋白質可以下調p19ARF基因。

p19ARF(p14ARF)/p53既是腫瘤抑制途徑，又是細胞衰老途徑[19]。p14ARF和p53在人類多種腫瘤中存在高頻率的突變。p19ARF(p14ARF)/p53途徑有兩個作用，體外激活p19ARF可以導致p53依賴的細胞增殖的停止，即導致細胞衰老，p19ARF-MDM2-p53途徑可以防御細胞的惡性轉化[28]。p14ARF蛋白能直接結合并抑制MDM2活性，使其不能介導p53的降解，p53蛋白啟動p21Cip1的轉錄并誘導其引起G1/S和G2/S限制點的停頓，這種抑癌機制稱為p14ARF/p53[29]。

p14ARF基因在細胞周期的調節(jié)和細胞凋亡的誘導中具有重要作用。ARF可通過p53依賴性途徑引起細胞周期阻滯和細胞凋亡。MDM2可通過多種方式干擾p53，如干擾p53反式激活靶基因；通過把p53從細胞核運至細胞質，然后以蛋白酶體使之降解；通過MDM2的泛素連接酶使p53泛素化而抑制p53活性。ARF可抑制MDM2干擾p53的功能，使p53蛋白合成增加，從而引起細胞周期阻滯在G1～S期及G2～M期和誘導細胞凋亡[7]。p14ARF與p53、MDM2可組成相互調節(jié)的反饋環(huán)路，p14ARF表達與MDM2結合均能引起功能性p53水平的增加，從而引起細胞周期阻滯和誘導細胞凋亡[30]。增加的p53會把信息反饋給p14ARF的啟動子，導致p14ARF轉錄的下調和p14ARF蛋白合成減少，同時增加的p53又會引起游離的MDM2與其結合，導致p53的降低[23]。

3.2p21WAF1/Cip1途徑 已有研究表明，p53基因的突變體已經(jīng)失去其誘導細胞凋亡能力，但保留能誘導p21和細胞周期阻滯功能，在不同的腫瘤模型中能夠抑制淋巴瘤。被p21調節(jié)的突變的p53腫瘤抑制基因可以誘導衰老和保持染色體的穩(wěn)定性。p21基因能誘導細胞周期停滯，可能導致在某些類型的癌癥中的腫瘤抑制能力[31]。

目前已知有兩條途徑可誘導p21WAF1/Cip1：①依賴p53途徑,p21是野生型p53蛋白轉錄調控的靶蛋白，當細胞遭受DNA損傷時,內源性野生型p53蛋白水平增高誘導p21蛋白合成增加,出現(xiàn)G1期停滯，突變型p53蛋白不能誘導p21表達[32]；②非依賴p53途徑，一些生長因子等細胞外信號可誘導非依賴p53途徑的p21表達[33]。

Prince等[34]發(fā)現(xiàn)，在體外和體內TBX2可以結合并抑制p21啟動子。小分子干擾核糖核酸介導的TBX2可使p21表達下降，TBX2是一種新型的直接調節(jié)p21的因子，TBX調節(jié)衰老和癌變。TBX3與TBX2在TBX結構域有95%相同氨基酸殘基，據(jù)此推測兩者大部分功能可能相同，因此在體外和體內TBX3也可以結合并抑制p21啟動子[34]。TBX3直接抑制p21Cip1/WAF1的啟動子[20]。

TBX2和TBX3與癌癥的發(fā)生有密切關系。尤其是這兩個因子都能夠抑制衰老，TBX2和TBX3過度表達可以導致主要抑制p53途徑的p19ARF表達下調[16，35-36]。TBX2和TBX3可以作為轉錄抑制作用于細胞周期調控和多種癌癥的發(fā)生，如它們能促進衰老旁路通過下調表達陰性細胞周期調控因子p19ARF和p21WAF1/Cip1/SDI1(p21基因)。內源性TBX2蛋白是p21啟動子轉錄起始點的直接抑制劑，p21控制細胞衰老，TBX2抑制p19ARF和p21的表達，兩者協(xié)同作用于抗衰老。TBX家族擁有高度相關的DNA結合特異性，表明TBX家族其他成員也可能對p21產生正或負性調節(jié)作用，其主要取決于TBX家族成員是轉錄激活劑還是轉錄抑制劑。TBX2結構域高度相同的TBX3，也是一個轉錄抑制劑，并且其與Ras在細胞轉化中發(fā)揮作用。p21使癌基因Ras水平急劇增高導致生長停滯，而TBX3可以抑制p21表達，同時p21能夠抑制p19ARF啟動子，能夠表明其與Ras共同作用。TBX2和TBX3能夠抑制p19ARF和p21啟動子。TBX2作為生長促進因子，有助于腫瘤的形成和侵襲[37]。

3.3與PTEN基因相關信號途徑 PTEN(gene of phosphate and tension homology deleted on chromsome ten)通過以下途徑發(fā)揮作用：阻斷磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/Akt信號通路，抑制細胞生存，促進細胞凋亡。蛋白激酶B/Akt在調控細胞生存/凋亡中發(fā)揮關鍵作用，其激活可抑制凋亡信號，使β1聯(lián)蛋白積聚、糖原合成激酶3β磷酸化而失活，使凋亡前蛋白Bad、caspase-9磷酸化以抑制Bad與Bcl-xL的結合，同時上調生存信號。PTEN使三磷酸磷脂酰肌醇去磷酸化而阻斷磷脂酰肌醇3-激酶/Akt信號通路，使Akt活性下降，從而使Akt介導提高細胞生存的效應發(fā)生逆轉而促進細胞凋亡[38-39]。

三磷酸磷脂酰肌醇能激活蛋白激酶包括細胞膜中的結構域，以及Akt和Akt上游的激活物PDK1、PDK2。活化的Akt可使從膜中釋放的Akt在胞質和核基質相互作用和磷酸化，抑制細胞凋亡及促進細胞存活。MDM2是Akt的一個底物，在Ser-166/186中Akt磷酸化MDM2，其在RXRXXS/T有與Akt激酶共同基序[40]。Hu等[41]研究發(fā)現(xiàn),在Ser-166/186中MDM2磷酸化形成的復合物可以促進其核定位以及與p300相互作用,促進p53降解，也可抑制MDM2與ARF相互作用，因此在Ser-166/186中被Akt磷酸化的MDM2可以增加其活性，從而增加p53降解,抑制p53功能，PTEN和14-3-3σ是p53兩個轉錄目標，現(xiàn)已明確通過下調MDM2能抑制Akt活性，激活p53的功能。PTEN能使三磷酸磷脂酰肌醇去磷酸化為二磷酸磷脂酰肌醇，不再激活PDK，導致Akt活性降低[42]。14-3-3σ直接結合Akt并且抑制其活性，反之，在Ser-166/186中PTEN和14-3-3σ降低MDM2蛋白的磷酸化增強p53活性[43]。因此，PTEN和14-3-3σ能夠連接p53途徑與Akt途徑，形成一個正反饋通路，從而提高p53活性，并下調Akt活性。Akt激酶的異常激活可以導致Akt基因擴增。因此，MDM2被Akt激活，Akt磷酸化激活MDM2能夠降解p53蛋白。Akt活性以及其對MDM2的調節(jié)通過多種因素對其起到正/負調節(jié)作用。

有研究發(fā)現(xiàn)，在頭頸部鱗狀細胞癌中，過度表達在HeLa和HEK細胞株的TBX3導致內源性PTEN信使RNA和蛋白水平的降低[44]。此外，轉錄活性分析表明，TBX3能夠壓制PTEN基礎和誘導啟動子活性，并抑制PTEN轉錄，影響癌細胞的發(fā)生和轉移，在這種情況下，可能導致TBX3過度表達從而使癌細胞獲得轉移能力，并通過抑制PTEN，可以使細胞抵抗凋亡，使之有機會增殖和遠處轉移[44]。

4 展 望

TBX3異常表達于不同的癌癥中，其分子機制尚未完全明確。然而，TBX3是參與調節(jié)細胞增殖和衰老途徑的重要蛋白質之一。在癌癥治療上很大程度上依賴于怎樣控制原發(fā)腫瘤細胞的轉移能力，有越來越多的研究表明，TBX3在腫瘤轉移中發(fā)揮著重要作用，在人體多種疾病，尤其在腫瘤的相關研究中進一步明確TBX3的潛在作用也是今后研究的熱點。

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