骨與軟組織腫瘤保肢治療的研究進展

來文兵(綜述)，李宏宇(審校)

(廣西壯族自治區人民醫院骨科，南寧 530021)

骨與軟組織惡性腫瘤發病率較低，研究和治療較為困難,處理不當極易復發或轉移，骨與軟組織惡性腫瘤在骨科領域有極其重要的地位，病因不明確，危險因素包括放療史、化學物品(如氯乙烯、砷)接觸史、免疫缺陷、外傷史(瘢痕、燒傷)、慢性組織感染(異體的內固定物、淋巴水腫)、神經纖維瘤病、Paget病、骨梗死和遺傳性腫瘤綜合征(遺傳性視網膜神經膠質瘤、Li-Fraumeni綜合征、遺傳性腸息肉綜合征)。20世紀70年代以前骨與軟組織惡性腫瘤的治療以截肢術為主，患者術后5年存活率僅為25%左右[1]。Rosen的新輔助化療在臨床應用后，患者截肢術后5年存活率達到80%左右[2]。隨著研究的深入，多學科綜合診治及聯合治療模式的應用使骨與軟組織惡性腫瘤患者的存活率和生活質量都得到了顯著提高。

1 手術治療

手術是治療骨與軟組織腫瘤的最主要方法，目的是完全切除腫瘤后保證切緣陰性，最大程度地保留肢體的功能。目前骨肉瘤保肢手術已逐漸代替截肢手術，成為外科治療的主要方法。有研究表明,在綜合治療的條件下，85%的肢體骨肉瘤患者可行保肢手術，約10%患者行截肢術，約5%的患者可作旋轉成形術[3]。一般而言，腫瘤都是能夠切除的，但如果切除腫瘤后患者的病死率很高，應該采用非手術治療，盡可能延長患者的生存時間。保肢手術成功的難點不在于切除腫瘤而在于重建術。在切除肋骨、鎖骨、髂骨翼、腓骨時所造成的缺損可以不用重建；對結構或功能很重要的骨骼，切除腫瘤后的缺損就需要重建。術后重建不僅要恢復手術骨骼的功能及穩定性，而且要盡可能地降低被感染的風險，預防所植入物術后出現松動、斷裂及機體可能出現的排異反應，不影響術后的其他治療。目前重建的方法主要有骨殼滅活再植術、同種異體骨移植術、人工假體置換術、自體骨移植術、異體骨加假體置換術、異體骨加帶血管的自體骨移植術、關節旋轉成形術等。Enneking等[4]腫瘤分期系統的建立及腫瘤切除原則提出，為骨與軟組織腫瘤的手術治療提供了一個統一的標準，徹底切除腫瘤不僅是四肢骨與軟組織腫瘤手術中需要滿足和堅持的最基本原則，還對提高局部控制率和患者存活率具有重大意義[5]。

2 化 療

20世紀70年代初甲氨蝶呤、阿霉素、順鉑用于治療骨肉瘤效果明顯，順鉑和阿霉素是公認的抗骨肉瘤的一線藥物[6]。據報道,目前國際研究較多的化療方案有Rosen的T系列方案、德奧聯合小組的Coss方案、美國CCG方案、歐洲骨肉瘤協作組的EOI方案、意大利Rizzoli研究所及Jaffe的TIOS方案等[7]。Rosen等[8]正式提出新輔助化療的概念，不久Rosen完善了這一概念，他強調術前經過短時間化療，可以縮小瘤體的外科邊界，然后根據臨床觀察、影像學檢查結果及腫瘤組織學壞死程度，確定術前化療療效，以指導并制訂治療方案。新輔助療法的應用改變了外科醫師只重視手術，不注重化療的觀念，它的意義主要是：①通過術前及時化療，盡最大可能地控制原發灶，殺滅微小轉移灶；②評價腫瘤對化療的敏感性，指導術后化療，提高患者術后存活率；③有效的化療可以使瘤體縮小，衛星灶消失，最大程度地保留正常組織；④術前化療降低了瘤細胞的活力，減少了術中轉移、殘留和接種的機會，減少了術后并發癥的發生，有利于患者術后恢復；⑤化療后腫瘤壞死是判斷預后的重要指標。

盡管新輔助化療是否一定延長患者生存期仍有爭議，但對提高保肢的成功率是可以肯定的[9-10]。術前化療的病理壞死率可提供評價預后的指標，指導術后個體化治療。新輔助化療已成為骨肉瘤治療的標準模式[11]。

3 放 療

目前放療主要是以光子作為主要放射源，由于光子穿過靶物質時，與物質發生瑞利散射、光電效應、康普頓散射和電子對效應，肉瘤對放射線的不敏感性，因此放療對骨與軟組組織惡性腫瘤療效并不理想[12]。放療在骨與軟組織腫瘤治療中的作用除少數姑息性治療外，多為輔助性治療，很少單獨作為根治性的治療方法。

按治療時限分類，放療的主要方法有以下幾種。①術前放療：輔助治療的放療中，較多采用的是術前放療，可以結合或不結合化療進行，術前放療能使瘤體減小，瘤細胞活力降低，提高手術切除的機會，更好保存患肢，降低了術中種植和遠處轉移率，術前放療的缺點是影響術后傷口的愈合。②術中放療：術中放療主要用于瘤體已侵入周圍重要的神經、血管，手中不能完全切除，或有微小病灶殘留，優點是有效殺滅腫瘤細胞，減小局部復發率，縮短放療時間，許多學者研究認為術中放療在對不能達到根治性手術切除的腫瘤治療方面具有廣闊的前景。③術后放療：術后放療用于術后局部有殘留的腫瘤，并且腫瘤對放射具有一定的敏感性，術后放療的優點是可以根據腫瘤的組織學分型和對放射的敏感程度，對放射劑量進行調整，盡量給予根治性或接近根治性劑量。

按治療方式分類，放療的主要方法有以下幾種。①快中子治療：其具有殺傷作用高、對細胞含氧量依賴性低、對細胞周期中不同時期細胞的放射敏感性差別小等特點，主要缺點是對周圍正常組織的殺傷較光子重。②后裝放療：目前常用的后裝放療有腔內照射、管內照射、組織間照射、術中置管和預置模型后裝等，可在短時間內使腫瘤接受大劑量的照射，最大限度地殺滅瘤細胞，避免周圍正常組織照射過多，從而提高了保肢的質量。③適型調強放療：依靠影像檢查定位，通過共面或非共面多野或多弧照射，每支射線的強度由計算機調控，使高能射束的形態始終與腫瘤靶區一致或近似一致，從而向腫瘤或腫瘤內的特定區域發射精確的輻射劑量，適型調強放療的優點是大幅度地增加腫瘤靶區的放射治療劑量，提高腫瘤控制率，避免射線對周圍正常組織過多的損傷，缺點是不能解決腫瘤內部劑量均勻性的問題。

4 介入栓塞治療

1972年介入栓塞治療首先應用于骨科臨床，通過幾十年的發展，近年來介入栓塞結合手術、放療、化療或其他綜合治療越發趨于成熟，其中骨肉瘤保肢率可達80%左右，患者5年存活率由20%提高到80%[13]。介入栓塞治療的優點:①術前栓塞腫瘤區的血管，阻斷血供，導致腫瘤細胞變性、壞死，從而使腫瘤體積縮小，減少術中出血、縮短手術時間；②術前動脈內的化療灌注提高了局部藥物的劑量和濃度，抑制腫瘤的生長，減小血行或向淋巴轉移的機會，沒有增加全身毒性；③介入栓塞治療明顯改善了患者的臨床癥狀，提高患者生活質量。介入栓塞治療的主要并發癥是異位栓塞和患者于術后出現疼痛、發熱。

5 光動力治療

20世紀人們發現光敏分子能特異性地聚積在腫瘤部位，并與腫瘤細胞結合，結合后的光敏分子受到一定波長的致敏光源照射后，由基態躍遷為激發態。激發態的光敏分子與基態氧發生能量轉移，使基態氧轉變為單線態氧[14]。活性氧類能與多種生物大分子相互作用，損傷細胞結構或影響細胞功能，這種治療疾病的方法稱為光動力治療。蔡鄭東等[15]用不同濃度的光敏劑癌光啉對體外培養的人骨肉瘤細胞系MG-63、小鼠骨肉瘤細胞系LM-8以及對小鼠體內的LM-8細胞進行光動力療法后，認為癌光啉介導的光動力療法可以抑制腫瘤的生長，高劑量激光有較強的治療效果。腫瘤邊緣切除聯合癌光啉介導的光動力療法可以減少手術切緣，保護腫瘤毗鄰的神經、血管等關鍵解剖結構，降低腫瘤的局部復發率。光動力療法作為一種新型療法，其優點是組織選擇性好，只對腫瘤組織產生損傷，不損害造血系統和免疫系統，對微血管組織的損傷作用強、全身不良反應少；其缺點是存在光敏藥物過敏、皮膚毒性反應滲出、毛細血管滲漏綜合征、瘢痕狹窄等不良反應，最主要的不良反應是光過敏反應，患者出現光漂白現象[16]。光漂白現象能消弱光敏分子對瘤細胞的殺傷作用，在腫瘤病灶局部應用光動力治療可能導致傷口不愈合或延遲愈合。

光動力治療骨與軟組織腫瘤的難點在于腫瘤組織形狀的不規則和質地的不均勻性，以及光線穿透能力有限，限制了光動力療法的療效[17]。現階段光動力治療難以有效地控制殘留腫瘤的生長。隨著新的光敏劑的研制以及新的光源發射器和光導纖維的出現，光動力在治療骨與軟組織腫瘤中會得到更廣泛的應用。

6 基因治療

近年來隨著腫瘤分子生物學的發展，人們已經認識到細胞癌變主要是由于遺傳信息發生改變所致，也就是致癌基因的激活表達，抑癌基因的丟失或功能喪失，導致了細胞癌變，而腫瘤轉移基因與轉移抑制基因的異常表達是骨肉瘤遠處轉移的一個重要原因[18]。很多學者從細胞生物學方面探討骨與軟組織惡性腫瘤的發病機制，并探索相關治療方法。彭林輝等[19]在溶瘤病毒CNHK300-mIFN-γ的體外胃腸道腫瘤殺傷試驗中，認為CNHK300-mIFN-γ能選擇性增殖、殺滅腫瘤細胞，同時大量表達具有抗腫瘤作用的治療基因，發揮多重抗瘤作用。王少龍等[20]利用重組人p53 基因腺病毒注射液基因聯合放化療對60例非手術食管癌患者治療的臨床觀察表明，重組人p53 基因腺病毒注射液基因聯合放療和熱療治療非手術食管癌是安全、有效的，為非手術食管癌的綜合治療提供了一種新的治療模式。

目前針對骨與軟組織惡性腫瘤基因治療研究較多的有免疫基因治療、反義基因治療、基因沉默治療、抑癌基因治療、自殺基因治療、抗血管生成基因治療及多基因聯合治療等。基因組和候選基因的研究逐漸深入，找到了一些與骨與軟組織惡性腫瘤發病機制相關的基因，但對骨與軟組織惡性腫瘤具有特異性標記的基因還未發現。目前基因治療作為一種新型的治療方法，轉變了傳統治療腫瘤的理念，基因治療研究已經取得了巨大的進步，但在臨床治療中還有很多技術難題需要解決。隨著研究的深入和科學的發展，基因治療必將成為治療惡性腫瘤的有效手段之一。

7 分子靶向治療

隨著現代醫學和分子生物學的發展,對腫瘤發病機制研究的深入,將腫瘤細胞作為靶點,使用某些能與這些靶分子特異性結合的藥物直接高效的、特異性的殺傷腫瘤組織或細胞，從而達到治療腫瘤的目的，這就是分子靶向治療。分子靶向治療目前主要包括腫瘤細胞膜表面過表達受體單抗、血管內皮生長因子及其受體抑制劑、信號轉導通路抑制劑、細胞周期調控等。分子靶向治療的藥物很多，按藥物大小可分為大分子單克隆抗體和小分子化合物。目前已經上市的非造血系統的腫瘤靶向藥物，幾乎所有已經批準的分子靶向藥物的靶點都涉及表皮生長因子受體、血管內皮生長因子或血管內皮生長因子受體[21]。血管內皮生長因子是生成腫瘤血管的重要調控因子，在很多腫瘤中存在著表達或異常表達，是一個很重要的用藥靶點[22]。以血管內皮生長因子為靶點的抗血管生成治療，目前以貝伐單抗臨床效果較為理想。在一項Ⅱ期臨床試驗中，用貝伐單抗治療63例頑固性及復發性上皮性卵巢癌及原發性腹膜癌，結果表明有13例臨床癥狀緩解，25例瘤體無進展生成達6個月[23]。汪楠等[24]以貝伐單抗聯合FOLFOX4方案治療12例初治失敗轉移性結直腸癌患者，臨床觀察認為該療法近期療效確切，不良反應輕微。分子靶向治療只針對腫瘤細胞發揮作用，不僅提高了局部藥物濃度、延長了作用時間，而且全身不良 反應小，但大多數藥物應用臨床的時間較短，單獨用藥效果不理想，有的藥物出現耐藥突變等一系列問題，還需長期的觀察隨訪。

8 展 望

由于新治療方法的不斷出現,越來越多的骨與軟組織腫瘤患者選擇保肢治療,雖然目前骨與軟組織腫瘤的綜合治療已經取得了顯著的療效，但患者的存活率并沒有明顯提高。相信隨著醫學科學以及相關學科的發展，各種骨與軟組織腫瘤保肢治療的手段將會越來越成熟，特別是光動力治療、基因治療及靶向治療，這些治療的出現為骨與軟組織腫瘤的保肢治療提供了更多的方法。雖然這些治療方法有些還處于試驗階段，有些治療的長期療效還有待進一步觀察，但相信這些嶄新的治療手段將給廣大骨與軟組織腫瘤患者帶來福音。

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