乳腺癌新輔助化療的研究進展

劉海鷗(綜述)，張喜平(審校)

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺外科，呼和浩特 010050)

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一,近年來發(fā)病率呈逐年上升的趨勢,在我國乳腺癌仍是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤[1]。新輔助化療是指在手術(shù)治療或放療前進行的全身性、系統(tǒng)性的細胞毒性藥物治療。新輔助化療現(xiàn)在作為局部晚期乳腺癌的首選治療，已應(yīng)用于證實有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌，以及不能行保乳手術(shù)卻有保乳意愿的乳腺癌患者[2]。現(xiàn)就乳腺癌新輔助化療的研究進展進行綜述。

1 新輔助化療的理論依據(jù)

Gunduz等[3]在動物模型研究中發(fā)現(xiàn)，切除小鼠的腫瘤原發(fā)灶后，其遠處轉(zhuǎn)移病灶的腫瘤細胞增殖指數(shù)增高。Fisher 等[4]也發(fā)現(xiàn)切除原發(fā)灶后，外周血循環(huán)中生長因子的水平增高，從而加速微小轉(zhuǎn)移灶的擴散。Goldie等[5]假說認為腫瘤細胞的耐藥性源于其基因的自發(fā)突變，耐藥細胞與腫瘤細胞總體數(shù)量呈正比增加。由此假說推斷，盡早應(yīng)用化療藥物治療，可以防止微小轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)增長加速的現(xiàn)象，同時有利于減少腫瘤細胞產(chǎn)生耐藥的概率[6-7]。以上研究成果為乳腺癌新輔助化療提供了理論依據(jù)。

2 新輔助化療的適用范圍

2.1臨床Ⅱ、Ⅲ期的患者 2011年美國國立癌癥網(wǎng)絡(luò)乳腺癌臨床實踐指南(中國版)中提出,對于臨床ⅡA、ⅡB和ⅢA(僅T3N1M0)期的患者,如果排除了腫瘤大小,其他條件符合保乳手術(shù)的其他標(biāo)準,且患者有保乳意愿,應(yīng)給予新輔助化療[8]。

2.2局部晚期浸潤性乳腺癌(非炎性乳癌) 局部晚期乳腺癌指原發(fā)灶直徑≥5 cm或有皮膚和胸壁粘連固定(即“酒窩征”或“衛(wèi)星結(jié)節(jié)”)和(或)區(qū)域轉(zhuǎn)移的腋淋巴結(jié)互相融合或同側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。臨床分期上局部晚期乳腺癌主要是指Ⅲa期(T0-2N2或T3N1-2)的乳腺癌和Ⅲb期T4NX或TXN3的乳腺癌[8]。

2.3炎性乳腺癌 對于臨床病理診斷的炎性乳癌，分期T4dN0-3M0的患者術(shù)前化療首選蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類化療方案，對于原癌基因人類表皮生長因子受體2(human epidermalgrowth factor receptor 2，HER-2)陽性采用含有曲妥珠單抗的方案治療。任洪波等[9]對接受術(shù)前化療結(jié)合放療治療的21例炎性乳腺癌患者的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，近期療效總有效率為85.7%(18/21)，遠期療效中3年生存率為50%，5年生存率為27.7%。陳前軍等[10]關(guān)于新輔助化療對炎性乳腺癌總生存率及無瘤生存率影響的研究發(fā)現(xiàn)，7例接受新輔助化療的炎性乳腺癌隨訪1年、3年的生存率為100%，50%(2/4)，顯著高于接受常規(guī)治療組。

3 新輔助化療的臨床意義

3.1降低臨床分期、提高保乳率 新輔助化療可以縮小原發(fā)腫瘤，降低腫瘤的TNM分期，增加保乳手術(shù)的機會[11]。Lee 等[12]對175例接受新輔助化療的乳腺癌患者隨訪觀察發(fā)現(xiàn)11%(19/175)達到病理完全緩解。據(jù)NSABP B-18試驗報道[13]，新輔助化療可使腫瘤原發(fā)病灶縮小，臨床緩解率達77%，保乳率達68%，而術(shù)后化療保乳率為60%。胡靜等[14]應(yīng)用磁共振成像評價20例乳腺癌患者接受新輔助化療前后病灶的變化研究，發(fā)現(xiàn)新輔助化療前后病灶直徑平均分別為3.8(1.6～7.8) cm與1.7(0～5.5) cm，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。

以上臨床研究表明,局部晚期乳腺癌經(jīng)新輔助化療后,可縮小腫瘤原發(fā)灶,從而降低臨床分期,使腫瘤易于切除，提高保乳率。新輔助化療不僅可提高腫瘤局部的治療效果，亦可使已存在的微小轉(zhuǎn)移灶得以控制。

3.2選擇敏感化療方案 新輔助化療可以對化療前后腫瘤大小、組織病理學(xué)及生物學(xué)指標(biāo)的變化進行直觀觀察，了解化療方案的效果。新輔助化療是最可靠的體內(nèi)藥敏試驗,可以指導(dǎo)臨床發(fā)現(xiàn)不敏感的化療藥物，及時調(diào)整化療藥物，同時指導(dǎo)術(shù)后化療藥物的選擇[7]。

3.3殺滅或減少微轉(zhuǎn)移灶、提高病理緩解率 根據(jù)Goldie等[5]假說的理論，新輔助化療可以控制全身微轉(zhuǎn)移灶，提高病理緩解率。NSABP B27試驗[15]采用表柔吡星聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫多西他賽新輔助化療方案進一步提高了腫瘤臨床完全緩解率和病理完全緩解率(pathologic complete response，PCR)。

3.4防止遠處轉(zhuǎn)移 新輔助化療是一種全身性、系統(tǒng)性的治療,由于術(shù)前腫瘤血管未遭到破壞,可以使藥物到達腫瘤內(nèi)部,從而提高化療的效果；新輔助化療可抑制手術(shù)造成的腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移及術(shù)后微轉(zhuǎn)移灶的快速生長,從而減少腫瘤播散，消滅微轉(zhuǎn)移灶。

4 新輔助化療的療效預(yù)測因子

4.1HER-2基因與化療效果 HER-2基因又稱neo基因或c-erbB-2基因,是表皮生長因子受體家族成員，位于17q21,編碼相對分子質(zhì)量為185×103的跨膜糖蛋白(跨膜酪氨酸激酶受體)。研究表明,30%以上的人類腫瘤中存在HER-2基因的擴增/過度表達，其與乳腺癌的關(guān)系非常密切，其中有20%～30%的原發(fā)性浸潤性乳腺癌有HER-2基因的擴增/過度表達，其過度表達常提示乳腺癌易復(fù)發(fā)，生存期短。HER-2是腫瘤復(fù)發(fā)和總生存率長短的獨立預(yù)后因素。

Ander等[16]研究表明，PCR者5年無復(fù)發(fā)的生存率均優(yōu)于非PCR者，結(jié)果顯示，HER-2陽性患者在接受新輔助化療后比HER-2陰性患者易獲得PCR。這與Lee等[12]的報道一致。Chumsri等[17]報道也表明，HER-2陽性患者在接受新輔助化療方案，即表柔吡星聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫多西他賽的方案后獲得較高的PCR。

4.2雌激素受體與化療效果 雌激素受體(estrogen receptor，ER)/孕激素受體(progesterone receptor，PR)存在于正常乳腺上皮細胞，當(dāng)細胞發(fā)生癌變時，ER和PR出現(xiàn)部分或者全部缺失。ER/PR可以作為化療療效的預(yù)測指標(biāo)，光其對內(nèi)分泌的治療有更好的預(yù)測作用。Berry等[18]研究表明，ER陰性的乳腺癌患者接受紫杉醇和蒽環(huán)類化療藥物治療后，其療效在統(tǒng)計學(xué)上差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

4.3Ki-67表達與化療效果 Ki-67是細胞周期蛋白，幾乎不在正常組織中表達，與乳腺癌尤其是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性患者的預(yù)后相關(guān)，其表達增加與腫瘤的惡性程度有關(guān)。Sullivan等[19]報道，在接受新輔助化療后Ki-67低表達患者生存率提高。Nishimura等[20]報道148例接受蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉醇類新輔助化療后，獲得PCR與未獲得PCR的患者中位Ki-67值分別為63.3%和45.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，結(jié)果提示,化療前Ki-67高易獲得PCR,對新輔助化療敏感，在5年的隨訪期內(nèi)，化療后Ki-67指數(shù)越低,預(yù)后越好。

4.4Bcl-2表達與化療效果 Bcl-2是一種抑制凋亡基因，主要表達于乳腺癌組織的上皮細胞，但并不促進其增殖，其表達狀況與癌細胞分化情況相關(guān)[21]。但也有報道稱其與新輔助化療的預(yù)測無相關(guān)性。目前Bcl-2的預(yù)測作用尚有爭論。

4.5拓撲異構(gòu)酶Ⅱα表達與化療效果 拓撲異構(gòu)酶Ⅱα(topoisomeraseⅡα，TopoⅡα)基因位于染色體17q21，是多種抗腫瘤藥物的作用靶點[22-23]。在DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和染色體分離中起重要作用。TopoⅡ的耐藥機制主要表現(xiàn)在Topo活性降低、磷酸化水平增加、基因點突變或缺失三方面，從而使抗癌藥物的靶點減少或喪失，產(chǎn)生耐藥[24]。因此，其有可能成為新輔助化療的預(yù)后指標(biāo)。王承正等[25]研究表明,TopoⅡα的表達與化療療效密切相關(guān),TopoⅡα過表達者對蒽環(huán)類化療方案敏感。Wang等[26]也有類似報道。Zhu等[27]回顧性分析了76例接受環(huán)磷酰胺+表柔吡星+氟尿嘧啶或環(huán)磷酰胺+氟尿嘧啶+甲氨蝶呤方案行新輔助化療患者的臨床資料，結(jié)果顯示：TopoⅡα過表達者總有效率為87.5%,認為TopoⅡα可作為環(huán)磷酰胺+表柔吡星+氟尿嘧啶或環(huán)磷酰胺+氟尿嘧啶+甲氨蝶呤方案療效的預(yù)測指標(biāo)。

4.6P糖蛋白表達與化療效果 P糖蛋白是由多藥耐藥基因1編碼的ATP依賴性膜轉(zhuǎn)運蛋白。目前認為P糖蛋白為一種藥物排出泵，將進入細胞內(nèi)的化療藥物泵出細胞,導(dǎo)致細胞內(nèi)藥物濃度降低，從而減弱藥物的細胞毒作用產(chǎn)生耐藥[24]。研究發(fā)現(xiàn)，細胞膜上P糖蛋白水平與抗藥性及細胞內(nèi)藥物積聚減少程度呈正相關(guān)[28]。蔡鳳林等[29]應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合蒽環(huán)類方案治療57例浸潤性乳腺癌患者,結(jié)果顯示P糖蛋白陽性與陰性的有效率分別為47.4%與86.2%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。孫勇等[30]關(guān)于乳腺癌耐藥蛋白的表達與化療敏感性的相關(guān)研究表明,化療反應(yīng)與P糖蛋白的陽性表達呈負相關(guān),提示P糖蛋白陽性表達可能是乳腺癌患者化療失敗的主要原因。黃建軍等[31]研究新輔助化療對乳腺癌c-erbB-2、P糖蛋白、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶-π(glutathione S-transferase，GST-π)表達的影響，結(jié)果表明P糖蛋白表達陰性組化療有效率高，且新輔助化療前后其表達狀態(tài)的改變有顯著差異。

4.7GST-π表達與化療效果 GST-π被認為是腫瘤的標(biāo)志酶。GST-π能夠催化機體內(nèi)親電性化合物與谷胱甘肽結(jié)合，使有毒化合物增加水溶性，減小毒性，最終排除體外[24]。腫瘤細胞可以通過調(diào)節(jié)谷胱甘肽水平，增加GST-π活性等加速藥物的代謝而產(chǎn)生耐藥性。因此，其有可能成為新輔助化療的預(yù)后指標(biāo)，為乳腺癌患者個性化治療提供依據(jù)。楊海松等[32]研究結(jié)果表明，GST-π陽性表達組與陰性表達組的臨床有效率分別為77.08%和 80.76%,差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示GST-π表達可能不參與新輔助化療的獲得性耐藥。目前新輔助化療對GST-π表達影響的報道結(jié)果仍有爭議。黃建軍等[31]研究結(jié)果表明，GST-π的表達高低對化療反應(yīng)無明顯影響。

4.8細胞凋亡與化療效果 細胞凋亡是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的一個重要機制。抗腫瘤藥物既可以誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，又可以誘導(dǎo)正常細胞的凋亡尤其是增生活躍的細胞。詹友慶等[33]研究顯示，乳腺癌組織在化療前后凋亡指數(shù)與增殖細胞核抗原表達陽性率之間均呈負相關(guān),表明在乳腺癌發(fā)展過程中，腫瘤細胞的凋亡與增殖相互影響。林奇等[34]研究表明，新輔助化療前后腫瘤細胞凋亡指數(shù)有顯著差異，提示新輔助化療可以誘導(dǎo)細胞凋亡。邵志敏等[35]研究顯示，新輔助化療后腫瘤細胞的凋亡指數(shù)升高，這與腫瘤臨床緩解相關(guān)。

5 問題與展望

目前,新輔助化療已成為乳腺癌治療中十分重要的一部分,雖然新輔助化療有很多優(yōu)勢,但仍存在一些問題和不足：①對于新輔助化療不敏感的患者，新輔助化療是否會延誤治療。②新輔助化療后對腫瘤的大小發(fā)生變化，手術(shù)范圍的確定有待統(tǒng)一。對于新輔助化療后行保乳手術(shù)，是否會造成腫瘤殘余。③新輔助化療后獲得PCR的患者，在化療結(jié)束后是否要行內(nèi)分泌治療。④部分患者細針穿刺病理活組織無法區(qū)分是否有導(dǎo)管浸潤，新輔助化療可能使非導(dǎo)管浸潤的乳腺癌患者接受過度的治療。⑤新輔助化療可使患者免疫力下降，是否會使手術(shù)風(fēng)險增加。這些問題仍需研究者在今后的臨床實踐中解決。

未來對新輔助化療的研究依然集中在以下兩方面:①腫瘤生物學(xué)因子對新輔助化療療效的預(yù)測價值，對選擇高效的化療藥物、預(yù)后治療效果具有重要意義。②篩選高效、低毒的化療藥物組合，確立相對的周期治療強度，以提高新輔助化療的療效。

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