惡性膠質(zhì)瘤的中西醫(yī)治療進展

楊永明(綜述)，荔志云(審校)

(蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院神經(jīng)外科，蘭州 730050)

膠質(zhì)瘤是來源于膠質(zhì)細胞的腫瘤，惡性膠質(zhì)瘤是指高分級膠質(zhì)瘤，包括多形性膠質(zhì)母細胞瘤，惡性間變性星形細胞瘤，Ⅲ～Ⅳ級的星形細胞瘤，髓母細胞瘤等，其發(fā)病率高，術(shù)后易復發(fā)的一種疾病，在我國占顱內(nèi)腫瘤的35.26%～60.96%[1]。生長特點為浸潤性生長，與正常腦組織無明顯界限，常成偽足樣向腦組織浸潤并破壞腦組織，臨床上很難完全切除，但是僅行部分切除者預后很差，常采用以手術(shù)最大限度切除為主的綜合治療方式，但是盡管如此惡性膠質(zhì)瘤患者的2年生存率仍不足10%[2]。目前治療方法傾向于中西醫(yī)結(jié)合綜合治療。

1 西醫(yī)治療

1.1手術(shù)治療 理想的手術(shù)治療是既能完整徹底地切除腫瘤又要保留腦的功能區(qū)，目前手術(shù)治療方法包括以下各項技術(shù)。

1.1.1超聲引導技術(shù) 超聲檢查技術(shù)可以解決術(shù)中腦組織移位的問題，操作簡便，圖像清晰，可實時檢查，在神經(jīng)外科手術(shù)中的實時定位作用非常重要，其在確定術(shù)中腫瘤位置、范圍、鄰近血管和組織的關系方面意義重大，從而提高了腫瘤全切率，減少了正常腦組織的損傷。但是超聲也有局限性，其易受氣體等影響，干擾超聲的圖像質(zhì)量，從而影響對殘余病灶的探查，同時還存在超聲厚度偽差，對比性差的缺點，其斷面影像與腦組織真實的解剖結(jié)構(gòu)有一定的差別。隨著更高級的超聲顯像設備的出現(xiàn)，以及四維超聲技術(shù)的發(fā)展，會提高膠質(zhì)瘤全切率。

1.1.2磁共振定位引導技術(shù) 在行腦腫瘤切除中運用磁共振顯像技術(shù)，可對手術(shù)過程進行監(jiān)護，清晰地顯示腫瘤的部位及腫瘤與周邊組織的解剖關系[3]，對腫瘤的切除有重要的指導作用，但是其設備昂貴，操作復雜，各種條件要求高，難以普及應用。

1.1.3熒光顯色引導技術(shù) 5-氨基乙酰丙酸為惡性膠質(zhì)瘤細胞代謝的標志物，可以用來辨別術(shù)中殘留的腫瘤組織，5-氨基乙酰丙酸熒光在顯示殘留腫瘤方面非常敏感，其可以區(qū)分正常腦組織或者腫瘤組織[4]。其特異度和靈敏度分別為85%和76%，顯著高于普通手術(shù)方法[5]。用5-氨基乙酰丙酸能夠顯著提高腫瘤的完整切除率，且腫瘤切除完整者可獲得更長的生存期，2年生存率更長[6]。但是,由于光照射裝置和手術(shù)室背景光線等因素的影響，可導致熒光引導失敗。

目前只有將現(xiàn)有的定位技術(shù)恰當?shù)亟Y(jié)合起來才能在最大程度地切除腫瘤的同時又能保留腦的功能區(qū)，提高患者的生存率和生活質(zhì)量，也為進一步的綜合治療打下良好的基礎。

1.2放射治療

1.2.1普通放射治療 利用大劑量的放射線以病灶為中心進行大范圍照射，達到殺死腫瘤細胞縮小瘤體的目的。其有一定的療效，但是照射野過大不良反應較多，且對高級別的膠質(zhì)瘤和復發(fā)的膠質(zhì)瘤效果較差。

1.2.2立體定向外放療 如伽馬刀治療、X刀治療等，把放射線從不同方位定向準直照射病灶，在病灶中心形成大劑量聚焦效果的同時，減少對正常組織的損傷，從而使病變組織壞死，達到摧毀腫瘤組織的目的，但是定向放療同樣會產(chǎn)生顱內(nèi)組織水腫等不良反應。

1.2.3放射粒子植入治療 將放射性粒子植入腫瘤內(nèi)部，或?qū)⑵浒仓迷诹鰠^(qū)，提高對腫瘤或者術(shù)后殘留腫瘤細胞的放射劑量，達到提高放療療效，減少周圍正常腦組織放射損害的目的[7]，但是內(nèi)放療有誘發(fā)放射性腦壞死和腦出血的風險。

1.2.4增敏放療 該法利用增敏劑增加腫瘤組織對放射線的敏感性提高放射治療療效，Misonidazole、SR-2508等放射增敏劑可增強缺氧細胞對射線的敏感性，隨著更先進的增敏劑的出現(xiàn)，會給予放療增敏領域一個更廣闊的發(fā)展空間。

1.3化療

1.3.1傳統(tǒng)的全身用藥 如常規(guī)的甲基芐肼+長春新堿+環(huán)己亞硝脲化療方案療效欠佳，全身不良反應大，且腫瘤細胞容易對其耐藥。替莫唑胺是用于腦膠質(zhì)瘤治療的一種口服烷化劑藥物，對治療惡性膠質(zhì)瘤有較好的療效[8]。研究顯示，替莫唑胺在發(fā)揮細胞毒性作用的同時有放療增敏性[9]，放療+替莫唑胺治療可增加患者的生存率，替莫唑胺配合外放療和內(nèi)放療治療多形性膠質(zhì)母細胞瘤有較好的療效[10]。

1.3.2局部緩釋化療 膠質(zhì)瘤幾乎都是原位復發(fā)，向顱外的遠方轉(zhuǎn)移更是罕見。因此，有效地控制局部復發(fā)可以提高治療療效，polymer(藥物緩釋聚合物)藥物緩釋系統(tǒng)是理想的局部緩慢給藥方式，在治療腦膠質(zhì)瘤方面有明顯的優(yōu)越性[11]。但是，同樣隨著時間的延長腫瘤細胞也會對其耐藥，導致治療失敗。

1.4免疫治療 包括主動免疫治療、被動免疫治療和免疫調(diào)節(jié)治療，主動免疫治療包括腫瘤疫苗接種、小棒狀桿菌、卡介苗、黏質(zhì)沙雷菌等，被動免疫治療包括單克隆抗體及免疫交聯(lián)劑，免疫調(diào)節(jié)治療包括免疫核糖核酸及左旋咪唑，腫瘤壞死因子α、干擾素β、干擾素γ、白細胞介素2、白細胞介素4、腫瘤壞死因子4等，都已應用于臨床治療，通過增強機體免疫來達到殺滅腫瘤細胞或控制腫瘤生長的目的。

最近過繼細胞轉(zhuǎn)移治療戰(zhàn)略受到關注，運用體外擴增腫瘤特異性細胞毒性T淋巴細胞治療膠質(zhì)瘤，臨床試驗中有較高的腫瘤細胞殺傷率。有研究對淋巴因子激活的殺傷細胞、淋巴細胞、自然殺傷細胞與自體腫瘤細胞疫苗的過繼細胞轉(zhuǎn)移療法的組合進行了嘗試，證明這些在體外擴增的效應細胞能殺死體內(nèi)的腫瘤細胞[12]。

1.5分子靶向抗血管生治療 血管內(nèi)皮生長因子可以促進膠質(zhì)瘤的血管生成，使其生長出復雜的血管系統(tǒng)，阻斷血管內(nèi)皮生長因子的作用機制可以抑制膠質(zhì)瘤的生長[13]。Kreisl 等[14]和Friedman等[15]研究發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗可以阻斷血管內(nèi)皮生長因子與其受體結(jié)合，抑制腫瘤血管生成，從而達到治療膠質(zhì)母細胞瘤的目的。Gil等[16]進行了多中心的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗聯(lián)合伊立替康在治療復發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤中取得了較好的療效。

1.6基因和病毒治療 通過轉(zhuǎn)入外源性正常DNA片段來修復機體異常的DNA序列達到治療的目的。基因療法已用于治療膠質(zhì)瘤并且取得一定的療效[17]。其主要方法包括：①自殺式基因治療。如單純皰疹病毒胸苷激酶基因治療腦腫瘤。②免疫基因治療。通過增強腫瘤細胞的抗原表達，增強淋巴細胞殺傷腫瘤細胞的能力，較常用的靶基因有腫瘤壞死因子γ基因、白細胞介素4基因、c-sis、c-erbc-myc及N-ras等。③抑制血管生成基因治療。其是通過抑制腫瘤內(nèi)微血管的生成抑制腫瘤的生長，如通過阻斷血管內(nèi)皮生長因子等因子減少血管的生成達到治療腫瘤的目的。

溶瘤病毒具有強大的裂解膠質(zhì)瘤細胞[18]，用工程病毒來治療癌癥取得了迅速的發(fā)展，如腺病毒、水泡型口炎病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒等，從臨床前階段的臨床測試結(jié)果發(fā)現(xiàn)相當安全。Mohyeldin等[19]利用溶瘤病毒治療惡性膠質(zhì)瘤進行回顧性的研究發(fā)現(xiàn)療效令人失望，可見使用病原體治療癌癥已成為一個激進的和復雜的戰(zhàn)略。

2 中醫(yī)中藥治療

中醫(yī)藥輔助治療膠質(zhì)瘤有其獨特優(yōu)勢，既可以輔助殺滅癌細胞又可以調(diào)節(jié)機體免疫力減輕西藥的不良反應等，值得重視。

2.1中藥基礎研究 嚴伍生等[20]報道，紫杉醇對多形性膠質(zhì)母細胞瘤BT325細胞有明顯生長抑制作用，細胞分裂被阻滯在G0/G1期并且誘導細胞發(fā)生凋亡。鄧惠等[21]研究顯示，苦參堿具有抑制c-myc基因的表達的作用，能夠明顯地抑制大鼠膠質(zhì)瘤細胞C6的增殖。袁志誠等[22]證明白花蛇舌草有明顯抑制腫瘤生長的作用，白花蛇舌草可刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，增強細胞吞噬能力，減輕腫瘤周圍的炎性反應。中藥三氧化二砷能夠誘導膠質(zhì)瘤細胞凋亡，提高p53蛋白的表達等機制來抑制膠質(zhì)瘤的生長[23]，其在膠質(zhì)瘤治療方面值得進一步研究。

2.2中醫(yī)辨證治療 中醫(yī)認為血瘀、痰凝、毒聚、本虛標實是腦膠質(zhì)瘤的主要病機，因此本病的主要治則是健脾化痰祛瘀、軟堅散結(jié)解毒。姜汝明等[24]用蛇枝黃苓湯聯(lián)合卡莫司汀治療腦膠質(zhì)瘤并進行了臨床隨即對照試驗，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合運用中藥組效果顯著優(yōu)于單純卡莫司汀治療組，蛇枝黃苓湯的組方為：半枝蓮 12 g、白花蛇舌草 15 g、生黃芪 30 g、土茯苓 18 g、葛根 12 g、生白術(shù) 15 g、當歸 12 g、大黃 6 g、無花果 12 g、黃連 9 g。水煎分服，每日2次，每日1劑，7 d為一個療程。根據(jù)患者耐受情況服藥2～6個療程。有研究采用十全大補湯輔助治療11例腦腫瘤，其中神經(jīng)膠質(zhì)瘤7例，神經(jīng)鞘瘤1例，腦膜瘤2例，轉(zhuǎn)移瘤1例，并通過測定自然殺傷細胞活性，T細胞亞群揭示本方作用機制，結(jié)論得出十全大補湯能夠改善腦腫瘤患者免疫功能；能夠增強機體免疫力；抑制惡性腫瘤增殖和惡性腫瘤轉(zhuǎn)移；減輕化療，放療、不良反應，改善癥狀，提高患者生存率的作用[25]。中藥的輔助治療作用是不能忽視的，其具有多靶點的作用機制往往可以和西醫(yī)治療相互配合出奇制勝。

3 結(jié) 語

惡性膠質(zhì)瘤在臨床上治療十分困難,理想的治療措施應該是完善的術(shù)中治療和綜合的術(shù)后治療。利用各種定位措施精準的手術(shù)全切除是后續(xù)治療的基礎,隨著放療技術(shù)的發(fā)展使術(shù)中瘤腔內(nèi)精確微放療成為一個可行的技術(shù)，既可以殺死殘存的瘤細胞又可以減少周圍組織的損傷，且不影響化療藥物緩釋聚合物的植入，術(shù)后根據(jù)患者個體的差異選擇適當?shù)木C合療方案，中西醫(yī)治療措施恰當搭配，才能夠最大限度地使患者受益。

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