終末期腎病患者礦物質和骨異常的診治進展

萬 力(綜述)，楊 林(審校)

(1.三峽大學第一臨床醫學院腎病科，湖北 宜昌 443003； 2.宜昌市中心人民醫院腎病科，湖北 宜昌 443003)

礦物質和骨異常是終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)透析患者的重要并發癥。2009年，全球改善腎臟病預后組織(kidney disease:improving global outcome,KDIGO)將以往的腎性骨病及腎性骨營養不良統一為慢性腎臟病-礦物質和骨異常(chronic kidney disease-mineral and bone disorder,CKD-MBD)[1]。CKD-MBD不僅僅局限于以往傳統的骨形態學異常，還包括了更廣范圍的礦物質異常及其導致的系統性疾病，是一種全身性疾病。隨著透析技術理論和實踐的不斷進步，ESRD患者的生存時間不斷延長，CKD-MBD成為影響ESRD患者生存質量的重要因素之一。現將CKD-MRD的分型、診斷以及相關的治療進展予以綜述。

1 CKD-MBD的分型及診斷

1.1CKD-MBD的骨組織學類型

1.1.1高轉化性骨病 高轉化性骨病又稱甲狀旁腺功能亢進性骨病或纖維性骨炎，骨吸收、破壞和新骨形成處于一種高速的動態平衡。該病主要由繼發性甲狀旁腺功能亢進導致[2]。高磷低鈣、1,25-二羥維生素D3缺乏、鈣敏感受體水平下調、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)抵抗及代謝性酸中毒均參與致病。

1.1.2低轉化性骨病 骨轉運和重塑降低伴隨破骨細胞、成骨細胞的減少和活性降低。低轉化性骨病可分為骨軟化和骨再生不良，骨軟化由維生素D缺乏、低磷血癥或血鋁水平升高所致；骨再生不良可能與活性維生素D過度抑制PTH以及血鋁水平升高有關。

1.1.3混合性骨病 混合性骨病包含了以上兩種骨病的特點，既有大量纖維化組織生成，又有骨礦化障礙所致類骨質面積的增加。2005年的KDIGO會議上，提出一種新的稱之為TMV系統的分型方法，T表示骨轉運(分為低轉運、正常轉運和高轉運)，M表示骨礦化(分為正常礦化和異常礦化)，V表示骨容量(分為低容量、正常容量和高容量)[9]。

骨組織學類型的構成比例隨著時代變遷不斷發生變化。20世紀90年代，低轉化性骨病在透析患者的礦物質和骨異常中所占比例不到24%，近年來比例大幅升高至60%左右，且在腹透患者中最為常見[3-4]。朱萍等[5]研究顯示，在91例維持性透析患者中，高轉化性骨病占54.9%，低轉化性骨病僅為9.9%，混合性骨病為35.2%。Krpan等[6]分析了2000例行維持性血液透析的患者骨組織學類型，高轉化性骨病占52%，低轉化性骨病僅為10%，混合性骨病為34%。鋁中毒性骨病多表現為骨再生不良或骨軟化，目前臨床上限制使用含鋁的磷結合劑，使用反滲水行血液透析，大大降低了此類骨病的發生率[7]。國內小樣本研究顯示，鋁中毒性骨病的發生率為13.3%[8]。

1.2CKD-MBD的檢查方法

1.2.1骨活檢 目前，骨活檢仍是CKD-MBD診斷的金標準。一般采用雙四環素標記的髂前上棘骨活檢及骨組織形態學分析，但該檢查為有創性操作，費用高，限制了其在臨床中的應用，應掌握其適應證[9]。

1.2.2生化指標 生化指標是目前國際上研究探討較多的部分。

1.2.2.1PTH PTH是預測骨組織轉運形態最有用的指標。傳統的檢測方法能檢測出1-84PTH和7-84PTH，后者能拮抗1-84PTH，導致對PTH估計過高，因此1-84PTH可能會更好地反映CKD患者的骨異常[10]。診斷性Meta分析顯示，PTH為150～200 ng/L時診斷高轉化性骨病的，靈敏度為93%，特異度為77%；PTH為60 ng/L時診斷低轉化性骨病的靈敏度和特異度分別為70%和87%[11]。在腹膜透析患者中尚缺乏相關研究數據。

1.2.2.2骨生成的指標 ①骨特異性堿性磷酸酶(bone specific alkaline phosphtase，BAP)是反映ESRD患者骨形成的重要指標。與堿性磷酸酶相比，BAP與PTH的相關性更好，BAP>20 μg/L時，高度提示高轉化性骨病[12]。研究顯示，BAP<12.9 μg/L時，診斷低轉化性骨病的靈感度達100%，特異度為93.7%[13]。Bednarek-Skoyble-wska等[14]研究顯示，堿性磷酸酶、BAP等指標并不能區分輕度高轉化性骨病、正常骨組織和低轉化性骨病。在研究骨生成與透析時間方面，BAP的可靠性比較高[15]。BAP還能很好地反映繼發性甲狀旁腺功能亢進患者使用活性維生素D治療后的反應[3]。②骨鈣素在骨重塑中起重要作用，調節CKD-MBD的發生[16]。朱萍等[5]研究證實，在高轉化性骨病及混合性骨病患者中，骨鈣素呈高分泌狀態，低轉化性骨病患者骨鈣素的水平最低，骨形成受抑制。③Ⅰ型前膠原C端前導肽，在慢性腎衰竭的透析前期，Ⅰ型前膠原C端前導肽與動態的組織形態學參數或其他的骨轉化體液性指標呈高度相關性[17]。相關研究發現，透析患者的Ⅰ型前膠原C端前導肽水平與其他所查任何骨骼組織形態學指標參數均無顯著相關[18-19]。④Ⅰ型前膠原N端前導肽反映骨膠原合成狀態，現有研究發現在成人和兒童中的Ⅰ型前膠原N端前導肽與Ⅰ型前膠原C端前導肽關聯性各不相同，成人差異較大，且尚無可靠的Ⅰ型前膠原N端前導肽商用試劑面世，限制了其在臨床的應用[17-19]。

1.2.2.3骨吸收的指標 ①酒石酸抗性酸性磷酸酶(tartrate-resistant acid phosphatase，TRACP)：血循環中有TRACP5a和TRACP5b兩種形式，其中TRACP5b標志破骨細胞的活性，反映了骨吸收的狀況[20-21]。高轉化性骨病患者血清TRACP的活性顯著高于其他類型骨病患者，而低轉化性骨病的TRACP活性顯著降低。②吡啉啶交聯：吡啉啶交聯以吡啶諾林和脫氧吡啶諾林兩種化學形式存在，目前認為尿中吡啉啶交聯主要來自骨吸收，且只來源于成熟的細胞外膠原纖維，不受飲食影響，可用吡啶諾林和脫氧吡啶諾林的分泌反映骨轉換和骨吸收。③Ⅰ型膠原C末端交聯肽及Ⅰ型膠原N末端交聯肽：它們是骨骼再造時蛋白酶水解膠原后得到的產物，特異性較高。Ⅰ型膠原C末端交聯肽與骨吸收的組織形態學及脫氧吡啶諾林均有很好的相關性，Ⅰ型膠原N末端交聯肽與Ⅰ型膠原的值等量表達，能被腎臟迅速清除，目前，Ⅰ型膠原C末端交聯肽被作為臨床上評價骨吸收特異性的指標。④骨保護素(osteoprotegerin，OPG)和核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of NF-κB ligand，RANKL)：OPG-RANK-RANKL系統介導破骨細胞和成骨細胞相互作用，反映破骨細胞功能，是目前MBD研究的熱點[16]。RANKL主要與破骨細胞膜下的RANK結合，刺激破骨細胞的分化與活化，并抑制其凋亡，而OPG能阻斷RANKL與RANK的結合，抑制破骨細胞的分化和活化。在ESRD患者外周血中，OPG的濃度顯著高于健康人群[22-23]。Haas等[26]發現，外周血OPG濃度在高轉運型骨病患者要顯著低于低轉化性骨病。朱萍等[5]的研究得出同樣的結論，同時發現高轉運型骨病成骨細胞表達的RANKL水平增高。

1.2.2.4β2微球蛋白 β2微球蛋白是血液透析患者的骨關節結構淀粉樣沉著的主要成分。研究顯示，β2微球蛋白增加白細胞介素6的釋放與表達，增強成骨細胞的增殖，誘導骨骼礦物質的溶解，最終導致骨代謝障礙[23-24]。范光磊等[25]發現，血清β2微球蛋白在血液透析患者中的濃度顯著高于健康組，且與Ⅰ型原膠原N端前肽等指標呈正相關。血清β2微球蛋白增高與骨細胞數目較多以及與骨轉化指標之間的關聯，均提示β2微球蛋白可以作為骨細胞活動性的指標之一。Haas等[26]研究發現，β2微球蛋白水平與骨生成的血清生化指標(BAP、骨鈣素)，以及血清游離吡啉啶存在相關性，根據骨組織形態學確定為高轉運型骨病的患者，其血清β2微球蛋白的水平高于正常和低轉化性骨病患者；血清β2微球蛋白的水平與高轉運型骨病患者的類骨質體積呈負相關。

1.2.3影像學檢查 骨骼X線攝片：常規骨骼X線攝片能發現骨質破壞，但對于診斷骨異常并不是很好的方法。有觀察發現，其在診斷高轉運型骨病的靈敏度、特異度分別為60%和76%。當CKD-MBD患者X線攝片有典型表現時多已處于晚期。KDIGO指南推薦將常規X線攝片用于側位腹部檢查是否存在血管鈣化更有意義[1,11]。因此，骨骼X線攝片在臨床上僅適用于對部分有明顯癥狀的患者。

定量CT檢查對于高轉運型骨病早期骨膜下的骨吸收、鈣化的顯示優于X線攝片，磁共振成像顯示骨內囊性病變、骨質壞死等方面要優于X線攝片，但均不能用于CKD-MBD的早期診斷[27]。

雙能X線吸光測定法具有精度高、射線低、時間短等優點。單獨骨密度檢測與骨骼組織形態學的相關性非常低，不能預測CKD-MBD的類型和ESRD患者發生骨折的風險，不建議作為常規檢查[1]。

1.2.499Tcm放射性核素骨顯像 以99Tcm-亞甲基二磷酸鹽為顯像劑，具有方法簡便、靈敏度高、價格低、無絕對禁忌證等優點。99Tcm-亞甲基二磷酸鹽骨顯像在CKD患者中的陽性率更高，能更早地發現骨骼改變[28]。

2 CKD-MBD的治療

2.1糾正高磷血癥，維持血鈣水平 高磷血癥與ESRD患者的預后不良密切相關。KDIGO指南建議，對慢性腎臟病5D期患者，應盡量將升高的血磷水平降低，使之接近正常范圍[1]。可通過限制磷的攝入和使用磷結合劑來控制高磷血癥。

2.1.1低磷飲食 對于慢性腎臟病5D期的患者，每日磷的攝入應控制在0.8～1.0 g。磷存在于富含蛋白質的食物(奶類、內臟等)、堅果類、全殼類及其他，如碳酸飲料、巧克力、干海鮮等。

2.1.2磷結合劑的使用 使用方案應結合CKD-MBD的其他表現、治療措施和不良反應等因素來綜合考慮。

2.1.2.1含鈣的磷結合劑 臨床上常用的有碳酸鈣和醋酸鈣，餐中嚼服，降磷的同時也能補鈣。對于同時服用活性維生素D的患者，應特別注意防止高鈣血癥，這是因為高鈣血癥可增加軟組織鈣化及其他血管疾病的風險。若患者反復出現高鈣血癥、動脈鈣化/骨再生不良、持續低水平的血清PTH值(PTH<150 ng/L)，應限制使用含鈣的磷結合劑。

2.1.2.2不含鈣的磷結合劑 鹽酸司維拉姆和碳酸司維拉姆是陽離子聚合物，能通過離子交換和氫鍵與小腸中的磷酸根結合而降低血磷水平，不良反應少。St Peter 等[29]進行的透析臨床結局再訪問試驗共納入2103例血液透析患者，隨機分為司維拉姆和含鈣磷結合劑組，觀察45個月，發現兩組總病死率和心血管疾病的病死率無顯著差異，而司維拉姆組住院率和住院時間均優于含鈣磷結合劑組。另一項對787例血液透析患者的研究發現，司維拉姆對炎性因子的清除作用使其在降低心血管疾病病死率方面有較大應用前景[30]。

碳酸鑭是一種新型磷結合劑。多項研究顯示，碳酸鑭能有效降低血液透析患者血磷水平，高鈣血癥發生率更低[31-35]。一項為期2年的前瞻性隨機對照試驗研究表明，碳酸鑭對骨礦化及成骨細胞、破骨細胞數量和活性無明顯影響，在治療CKD骨異常時對骨組織重建恢復和骨體積增大有更大優勢[36]。

鎂鹽用于治療高磷血癥有較長時間。一項隨機對照試驗研究表明，使用碳酸鎂的患者血鈣濃度比使用碳酸鈣者低，胃腸道不良反應更明顯，但兩者血磷、PTH水平無顯著差異[37]。

含鐵的磷結合劑，如右旋糖酐鐵、枸櫞酸鐵銨、麥芽糖鐵等，目前尚處于試驗階段。堿式碳酸鎂鐵是目前最新型的不含鈣磷結合劑，主要成分是羥基碳酸鐵鎂復合物。Mclntyre等[38]進行的Ⅱ期臨床試驗研究表明，堿式碳酸鎂鐵在較大pH值范圍內具有很高的磷結合能力，這種作用及患者耐受性與藥物劑量相關。

環氧氯丙烷-2-甲基咪唑共聚物(考來替蘭)是一種陰離子交換樹脂，被廣泛用于治療高膽固醇血癥，Kurihara等[39]對79例血液透析患者進行的雙盲隨機對照試驗研究發現，考來替蘭在短期內能有效降低血磷水平，推測其可能在胃腸道中具有結合磷的作用。Sampathkumar等[40]在血液透析患者中所做的試驗表明，煙酸能使血磷、堿性磷酸酶、鈣磷乘積顯著降低，且耐受性好。

2.1.2.3含鋁的磷結合劑 長期使用可致難治性貧血、骨骼和肌肉疼痛、維生素D抵抗的骨軟化、癡呆甚至致死性腦病等不良反應，因此僅在頑固性高磷血癥，其他降磷治療效果不佳時可短暫使用，不應超過4周。

2.2PTH異常的治療

2.2.1活性維生素D及類似物 近年來有許多活性維生素D類似物問世，如帕立骨化醇、度骨化醇、22-奧沙骨化三醇、阿法骨化醇、氟骨三醇等。研究顯示，使用帕立骨化醇的透析患者的PTH水平較使用骨化三醇者下降快，且高鈣血癥發生率低；度骨化醇和阿法骨化醇均需經25-碳羥化才能獲得完整生物學活性，度骨化醇可使血液透析患者的PTH水平顯著降低，不影響血磷，出現高鈣血癥也能在停藥后緩解；阿法骨化醇已在歐洲廣泛使用[41]。活性維生素D口服沖擊和靜脈沖擊治療效果相當[41]。帕立骨化醇還可抑制甲狀旁腺增生，與其誘導細胞周期抑制劑p21抑制轉化生長因子α及其受體有關[42]。在腹膜透析患者中的研究顯示，間斷口服沖擊與每日口服療效相當，前者的依從性更好[43]。

2.2.2鈣敏感受體激動劑 西那卡塞是第2代Ⅱ型鈣敏感受體激動劑，能有效降低透析患者的PTH和鈣磷水平，并能改善骨痛、運動功能障礙等CKD骨病的癥狀。一項針對200例透析患者的研究顯示，長期使用西那卡塞能使所有反映骨異常的指標下降[44]。Borchhardt等[45]報道西那卡塞能減緩骨生成速度，增加骨密度，對骨含量則無影響。

2.2.3甲狀旁腺切除術 經藥物治療無效的嚴重繼發性甲狀旁腺功能亢進可考慮手術治療，一般采用甲狀旁腺次全切除和全切除+自體移植術，治療有效率達97%[46]。

2.3其他藥物 雙磷酸鹽可減少高轉運狀態的骨質丟失，鈣磷及PTH控制較好的高轉運型骨病和腎移植后骨病有一定療效，但有可能導致低轉運性骨病。人重組骨形成蛋白7能顯著降低骨吸收，調整骨形成和成骨分化，有效控制骨再生不良和甲狀旁腺功能亢進性骨病。

2.4腹膜透析 作為腎臟替代療法之一，腹膜透析能較好的清除中大分子毒素。1987年，有學者提出使用低鈣腹膜透析液，其鈣離子濃度為1.25 mmol/L，鈣離子只能從體內轉移至腹透液，從而減少鈣負荷，較好控制鈣磷水平，為含鈣磷結合劑的使用提供了更大的空間[47-48]。臨床實踐表明，低鈣腹透液能防治高鈣血癥及心血管的轉移性鈣化，降低死亡風險，是維持性透析患者調節鈣磷代謝的首選[49]。

3 小 結

CKD-MBD是目前慢性腎臟病研究領域的熱點問題之一，人們對于CKD-MBD的致病機制、具體分型、臨床特點、診治方法等都已經有了系統、深入的認識，尤其是最新的KDIGO指南中提出的一些觀點為臨床實踐工作提供了重要的參考依據。通過查閱相關資料，發現在ESRD患者中的研究往往集中在血液透析方面，隨著腹膜透析技術的不斷發展和推廣應用，腹膜透析患者人群中的礦物質和骨異常表現必會有自身的特別之處，但目前缺乏大規模、系統性的研究資料和數據。針對這一特定人群，診治礦物質和骨異常的方式方法是一個前景廣闊、值得進一步研究的重要課題。

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