肺表面活性物質的功能及其在急性肺損傷中的臨床應用

李 鋼(綜述)，李小兵(審校)

(天津市第一中心醫院整形與燒傷外科，天津 300192)

急性肺損傷(acute lung injury,ALI)是指除心臟因素以外的各種肺內或肺外因素所引起的急性、亞急性的進行性呼吸衰竭。ALI的病因復雜，嚴重的肺感染、肺挫傷及各種的吸入性肺損傷都是常見的致病原因，還包括炎性反應通過血液或淋巴循環入肺，如膿毒癥、胰腺炎、彌散性血管內凝血等。肺表面活性物質(pulmonary surfactant,PS)存在于哺乳動物肺泡Ⅱ型上皮細胞中，是該上皮細胞分泌的一種脂蛋白復合物。在ALI的發生、進展中，由于炎性細胞、炎性介質、內毒素成分及自由基等都參加并加重了肺損傷，使PS分泌下降，同時肺內炎癥滲出液中的蛋白成分使PS生理活性下降，或者使PS的物理性能發生變化。PS的這些變化反過來又使肺損傷更加嚴重，因而造成惡性循環。因此，PS在肺損傷救治中有重要意義。

1 PS的成分及生理功能

PS分布于肺泡氣液界面，為肺泡細胞合成和分泌的脂質和蛋白復合物，其中脂質占90%，有效成分為卵磷脂酰膽堿構成，蛋白復合物占10%，包括PS蛋白A復合物、PS蛋白B復合物、PS蛋白C復合物、PS蛋白D復合物。PS各種組分維持在合適的比例才能發揮其各種生理活性。

PS的生理活性及功能包括以下幾點[1-3]：①使肺泡的表面張力減低。使較大的和較小的肺泡內的壓力達到平衡從而防止肺泡萎陷。②保持肺順應性。肺的順應性取決于肺內彈力纖維及PS的作用，其中PS作用高達65%。如果肺泡PS濃度下降，則使肺泡的張力變大，導致肺順應性減低。③預防肺水腫,使肺泡和毛細血管之間達到液體平衡。當肺泡表面張力增加時毛細血管液體會滲入肺泡，導致肺水腫。同時PS還可以將已有的水腫液清除，從而使肺上皮細胞得到保護。④同時PS還加入到呼吸道免疫調節中，使呼吸道防御功能增加。由此表明，PS相關蛋白在呼吸道中發揮著重要的防御作用，參與呼吸道免疫調節機制。

PS因在不同的階段而成分不同，肺泡Ⅱ型細胞的內質網中為大聚集體(large aggregates，LAs)，其具高度活性。LAs分解后，黏附在液體表面以單分子發揮作用。呼吸運動發生過程中，LAs轉變為小聚合體(small aggregates，SAs)，其沒有活性功能。從LAs向SAs的轉變可以被通氣狀態、腎上腺能激動劑、激素、炎性介質等因素影響，它們可以改變從有活性向無活性的轉化速度[4]。

2 PS在肺損傷過程中的代謝變化特點

2.1PS總量改變 Pison等[5]認為，多發性創傷后所致的ALI患者，肺泡灌洗液內PS中肺表面活性物質蛋白A蛋白復合物減少的程度與疾病的嚴重程度呈正相關，故可說明PS特別是PS蛋白A復合物的水平是ALI的診斷、病情評價、預后推斷及決定治療方案的重要監測指標。同時提出，ALI肺組織中PS水平下降的主要原因為：①ALI時肺泡Ⅱ型細胞受損傷和腫瘤壞死因子α、白細胞介素的抑制作用，使PS合成減少。②ALI過程中蛋白酶溶解活性增強，使PS降解增加。③ALI時毛細血管膜血管通透性增加，PS可通過受損傷的毛細血管壁滲透到血漿，使PS水平進一步降低。

2.2PS組成成分變化 許峰等[6]通過研究認為，在大鼠由于內毒素血癥入肺因素引起ALI的過程中發生了肺泡Ⅱ型細胞進行性凋亡、變性與壞死，引起PS的組成成分改變，使之有更強的破壞性而不是保護性，其主要原因在于：①PS的重要組成部分之一的卵磷脂膽堿可以被磷脂酶A分解。在內毒素血癥發生時，內毒素中的脂多糖成分可以激活巨噬細胞釋放磷脂酶A。當卵磷脂膽堿轉變為溶血卵磷脂后會有比之更強的極性和更大的破壞性，加重損傷肺泡毛細血管上皮細胞。②PS中的PS蛋白D復合物與本體結合較疏松，當肺泡Ⅱ型上皮細胞受損傷時極易早期脫離而使其組成成分改變，實驗研究中ALI早期的血液中能檢出更多的PS蛋白D復合物即能證明這一現象[7-9]。

2.3PS存在的代謝形式改變 ALI過程中多種因素使PS中LAs代謝為SAs速度加快，這樣SAs/LAs比例嚴重失調，使肺功能下降明顯。有關燒傷合并吸入性損傷的動物研究表明，肺泡灌洗液中SAs/LAs較正常動物增加5倍[10]。PS存在的代謝形式發生改變，肺內PS中含LAs的成分減少，也抑制PS功能。

2.4PS活性被抑制 通過對肺挫傷患者的研究發現，在肺組織的肺泡、肺間質中，光學顯微鏡下可見出血、水腫、炎性細胞浸潤等病理變化。這樣使從血中滲出到肺泡腔的物質，競爭性抑制PS的生理活性[11]。多項研究表明，纖維蛋白原和其降解產物對PS的抑制作用最強，其他一些物質，如血紅蛋白、脂肪酸、氧自由基及脂質過氧化產物等也可抑制PS的活性[12]。

3 PS在ALI的替代治療

3.1歷史 1959 年Avery與Mead最早提出ALI患者中PS各種異常情況，組成成分及總量的變化，開始探索在ALI中以PS作為替代治療[13]。1980年Fujiwara等[14]第一次從牛肺中灌洗提純得到真正具有活性的PS制劑，他將PS用于治療嬰幼ALI及急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)患兒，取得了良好療效。由此被醫藥界廣泛重視。到2010年為止，有確切記載的使用PS替代治療的病例超過了10萬人。使該類患兒的病死率明顯下降；1990年美國食品藥品管理局由于PS的明確療效，批準其在ALI及ARDS患兒臨床治療中的正式應用[15-17]。

3.2現有制劑品種 自1980年以來，研究者使用多種方法研制或提純PS，目前有許多品種上市，按制備方式可分為四類：①人工合成的PS；②天然PS；③改良的天然PS；④重組PS[18]。

3.3PS的給藥方法 PS制劑不適于注射或口服給藥，為發揮藥效，常見的給藥方法如下。

3.3.1氣管導管內滴入法 該法是通過氣管插管或套管滴入PS。這為目前普遍的給藥途徑，優點是給藥迅速，起效快；缺點為PS在肺內分布不均勻[19]，特別是對于危重患者急救使用時往往表現更為明顯。

3.3.2纖維支氣管鏡灌洗法 先以纖維支氣管鏡檢查支氣管肺泡損傷部位給以準確定位，同時對該區域進行灌洗，沖洗出滲出液及壞死呼吸道組織，然后導入PS。其優點為節省藥物、針對性較強[20]。

3.3.3超聲霧化吸入法 其優點為：藥在肺內分布比較均勻，所需劑量比滴入法少(滴入給藥劑量的1/10)，方法簡單，被廣泛采用。但其缺點為：①PS常沉積在主氣管及支氣管中，對于病變呼吸道不一定能達到治療濃度，從而藥物損失較大；②由于一些病變引起肺順行性較差，或者有肺不張情況發生時，藥物不容易發揮作用。因而，適合于肺損傷較輕，病變較均勻的患者[21]。

3.3.4氧氣驅動霧化吸入法 氧氣作為氣源，是將PS制備成氣溶膠混懸液，利用專門儀器使氧氣噴射時產生一定的驅動力，使之成為細小的霧滴噴出，患者吸入后達到呼吸道治療濃度，為比較理想的給藥方法，但由于器械問題，目前應用較少。

3.4PS在ALI替代治療中的注意事項

3.4.1給藥速度與療效 大多數學者已經注意到給藥速度與療效的關系。偏快或偏慢的給藥速度往往不利于PS在肺內的達到理想的濃度。慢速給藥往往造成不均勻分布，而快速給藥會造成PS的嚴重反流，這樣都減弱了治療效果。有文獻報道，一次給藥在2 min內最為適宜[22]。在重癥ALI或ARDS的治療中，往往需要給予大劑量的PS混懸液。這樣會造成水腫加重，肺循環負荷增加，此時患者會出現一過性呼吸暫停，不但達不到治療目的，反而會加重病情。目前采用“分次快速”給藥法，即將PS分幾次按規定時間吸入肺內。每次之間可以變化體位，讓PS較為均勻分布，從而達到治療目的。

3.4.2給藥時機要早 嚴重多臟器創傷合并肺損傷患者，應盡早進行積極有效的液體復蘇，同時有針對性地支持各臟器功能，減輕缺血、缺氧性損害和再灌注損傷；在患者生命體征基本平穩、無明顯酸堿失衡和水、電解質紊亂的情況下開始盡早應用PS。對于危重患者或肺內存在多種疾病的患者則應該重復給藥，在完善各項監護的基礎上6～12 h后二次給藥，反復使用3～6次。

3.4.3給藥劑量應該充分或足量 目前對于PS在ALI替代治療中的劑量問題，尚沒有統一推薦的成熟方案。主要考慮以下幾方面：①預防劑量與治療劑量不同；②給藥方式不同劑量也不同。氣管內滴入法替代療法劑量范圍在25～300 mg/kg[23]。目前學者一致認為大劑量給藥效果優于小劑量，主要有兩點原因：①當藥液進入呼吸道時，有相當部分PS被沉積在無效呼吸道；②部分PS很可能被水腫液、血液、蛋白等物質所抑制，而不能發揮其應有的生理功能。

3.4.4不良反應的處理 臨床上少數患者初次使用時會出現一些不良反應，如短暫的呼吸中斷、加重呼吸困難等，但多為一過性，可以通過減少初次用藥量，待6～12 h重復給藥解決，或采用“分次快速”的方法解決。插管內給藥對于患者來說，增加了插管的合并癥和創痛，需要護理人員經常做插管消毒、加強傷口護理等。

4 小 結

目前大部分臨床研究資料均肯定了PS的改變在ALI發生、發展中的重要作用，也對PS在ALI替代治療中的作用給予良好的評價。但是，對于PS的用藥劑量、給藥方法、制劑選擇等問題尚在探索中，很多研究還是在動物實驗結果的基礎上實現的，缺乏一定的臨床驗證。從動物到人體，從實驗到應用，還需要很多臨床研究。另外，許多研究人員發現，PS中脂質體的特性具有很強的擴散分布性能，在氣液界面可以廣泛地分布，從而可以穩定而均勻地存在于肺泡表面[24]。因此，可以將PS作為載體與其他藥物(如吸入一氧化氮、地塞米松)聯合應用，這樣將對重癥肺損傷患者的治療提供更好的幫助，也必將成為今后肺損傷的研究熱點。

[1] 張搖波，盧兆桐.內源性肺表面活性物質相關蛋白特性的研究進展[J].創傷外科雜志，2011，13(5)：461-464.

[2] Famuyide ME,Hasday JD,Carter HC,etal.Surfactant protein-A limits Ureaplasma-mediated lung inflammation in a murine pneumonia model[J].Pediatr Res,2009,66(2):162-163.

[3] Bedoret D,Wallemacq H,Marichal T,etal.Lung interstitial macro phages alter dendritic cell functions to prevent airway allergy inmice[J].J Clin Invest,2009,119(12):3720-3723.

[4] 萇恩強，潘靈輝，林飛.急性肺缺氧對肺泡上皮Ⅱ型細胞超微結構轉化生長因子及凋亡誘導因子表達的影響[J].臨床麻醉學雜志,2011 27(1):69-71.

[5] Pison U,Obertacke U,Seeger W,etal.Surfactant proteinA(SP-A)is decreased in acute parenchymal lung injury associated with polytrauma[J].Eur J Clin Invest,1992,22(11):712.

[6] 許峰，何勇，匡鳳梧，等.急性肺損傷大鼠肺表面活性物質及肺表面活性物質蛋白的研究[J].重慶醫科大學學報，2004，29(2)：131-133.

[7] 李搖瑞，周立新.肺泡表面活性物質蛋白D與急性肺損傷關系的研究進展[J].醫學綜述，2012，48(24)：4141-4142.

[8] King BA，Kingma PS.Sufactant protein D deficiency increases lung injury during eadotoxemia[J].Am J Respir Cell Mol Bio1，2011，44(5)：709-715.

[9] Sato A，Whitsetl JA，Scheule RK，etal.Surfactant protein-D inhihits lung inflammation caused by ventilation in premature,newborn lambs[J].Am J Respir Crit Care Med，2010，18l(10)：1098-1105.

[10] Sawada K,Ariki S,Kojima T,etal.Pulmonary collectins protect macrophages against pore-forming activity of Legionella pneumophila and suppress its intracellular growth[J].J Biol Chem,2010,285(11):8434-8438.

[11] Perez-Gil J,Weaver TE.Pulmonary surfactant pathophysiology:current models and open questions[J].Physiology(Bethesda),2010,25(3):132-141.

[12] Sun Y,Yang R,Zhong JG,etal.Aerosolised surfactant generated by anovel noninvasive apparatus reduced acute lung injury in rats[J].Crit Care,2009,13(2):R31.

[13] Haitsma JJ,Papadakos PJ,Lachmann B.Surfactant therapy for acute lung injury/acute respiratory distress syndrome[J].Curr Opin Crit Care,2004,10(1):18-22.

[14] Fujiwara T，Maeta H，Chlda S，etal.Artificial suffactant therapy in hyaline—membrane disease.Lancet，1980，8159：55-59.

[15] Engle WA.American Academy of Pediatrics Committee on Fetus and Newborn.Surfactant-repIacement therapy for respiratory distress in the preterm and term neonate[J].Pediatrics,2008,121(2):419-432.

[16] Yang CF,Jeng MJ,Soong WJ,etal.Acute pathophysiological effects of intratracheal instillation of budesonide and exogenous surfactant in a neonatal surfactant-depleted piglet model[J].Pediatr Neonatol,2010,51 (4):219-226.

[17] Fullagar WK,Holt SA,Gentle IR,etal.Structure of SP-B/DPPC mixed films studied by neutron reflectometry[J].Biophysical,2008,95(10):4829-4836.

[18] Ramanathan R.Choosing a right surfactant for respiratory distress syndrome treatment[J].Neonatology,2009,95(1):1-5.

[19] Villar J,Blanco J,Kacmarek RM.Acute respiratory distress syndrome definition:do we need a change?[J].Curr Opin Crit Care,2011,17(1):13-17.

[20] Graham CA,Beard D,Oglesby AJ,etal.Rapid sequence intubation in Scottish urban emergency departments[J].Emerg Med J,2003,20(1):3-5.

[21] 祁津.氣管插管患者氣道管理的護理進展[J].天津護理,2009，17(4):245-246.

[22] Saharan S,Lodha R,Kabra SK.Management of acute lung injury/ARDS[J].Indian J Pediatr,2010,77(11):1296-1302.

[23] 陳超.肺表面活性物質的開發及臨床應用[J].醫學臨床藥物,2003,24(7)：407-412.

[24] Mullertz A,Ogbonna A,Ren S,etal.New perspectives on lipid and surfactant based drug delivery systems for oral delivery of poorly soluble drugs[J].J Pharm Pharmacol,2010,62(11):1622-1636.