自身免疫性肝病的診斷及治療進展

康運凱(綜述)，張學東，楊皓宇※(審校)

(1.鄭州人民醫院檢驗科，鄭州 450003； 2.鄭州安圖生物工程股份有限公司免疫研發中心，鄭州 450016)

自身免疫性肝病主要包括三種與自身免疫密切相關的以肝膽損傷為主的疾病：自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)、原發性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)和原發性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)，以及自身免疫性肝病的重疊綜合征[1]。據文獻報道，AIH在西歐和北美患病率為0.1～1.2/10萬人，占所有慢性肝炎的20%左右，PBC在西方國家患病率為10～20/10萬人，PSC在歐美地區患病率至少為2～7/10萬人，其中70%左右的患者合并有潰瘍性結腸炎[2-4]。在亞洲黃種人中，自身免疫性肝病的發病率相對較低，文獻報道日本每年為0.015～0.08/10萬，中國內地、臺灣、澳門、香港等報道均少見[5]。近年來，由于臨床經驗的積累和實驗室診斷技術的進步，自身免疫性肝病正逐漸被重視起來，該文就近幾年自身免疫性肝病的診斷及治療進展進行簡述。

1 AIH的診斷及治療

AIH是一種自身免疫系統失去對肝細胞的免疫耐受，長期對肝細胞產生免疫介導損傷的慢性疾病，該疾病以女性多見，臨床上表現主要為血清轉氨酶升高、高丙種球蛋白血癥和自身抗體陽性。其組織學特征為界面性炎及匯管區大量漿細胞浸潤[6]。主要的治療方案包括：潑尼松單藥治療或與硫唑嘌呤聯合治療，以及對于發展成為肝硬化的AIH患者的肝移植。

國際AIH組織于1993年制訂了AIH診斷標準，之后在1999年修訂了AIH的評分系統[7-8]，該評分系統包括：肝臟組織學特征、血清生化特征、血清免疫球蛋白水平、自身抗體水平、病毒性肝炎標志物、其他病原學因素，治療前積分10～15分或治療后12～17分者為可疑AIH，治療前積分>15分或治療后>17分者確診AIH。為了便于臨床應用，國際AIH組織2008年又發表了簡化的AIH評分系統[9]，該評分系統包括：免疫球蛋白水平、自身抗體水平、排除病毒性肝炎及組織學表現4個項目，該評分系統認為當積分≥6時診斷AIH的靈敏度為88%，特異度為97%；當積分≥7時診斷AIH的靈敏度為81%，特異度為99%。該簡化的評分系統對于診斷AIH十分可靠，目前國內對于AIH的診斷主要是依賴于該評分系統。2010年，美國肝病協會更新了AIH的診斷指南，該指南指出對于臨床、實驗室、血清學或組織學表現不典型的病例建議采用AIH評分系統進行評估[10]。

AIH的治療方法主要有免疫抑制劑治療和肝移植治療。AIH的標準的治療方法也是首選方法，是單用潑尼松或合用硫唑嘌呤,兩種療法均可起到緩解癥狀的作用。林菊正等[11]認為，單用潑尼松適用于兒童和有白細胞減少、惡液質、妊娠、準備妊娠的年輕婦女以及硫唑嘌呤不能耐受者。對于絕經婦女、骨痛、肥胖、脆性糖尿病、不穩定性高血壓、情緒不穩和痤瘡患者,應該使用潑尼松和硫唑嘌呤聯合治療。袁鴻娟[12]認為，對于初始治療的患者，單獨應用潑尼松第1周劑量為60 mg/d，之后逐漸減少，到第5周減至20 mg/d直至病情緩解，而采用口服硫唑嘌呤50 mg/d和潑尼松聯合治療，潑尼松劑量應為單獨使用時的一半。

AIH的治療需要長期維持，肝組織學改善后仍應繼續維持至少6個月，總療程至少2～3年，但究竟需要多長時間目前尚未達成共識，應注意的是血清轉氨酶水平恢復正常并不一定代表肝組織學恢復正常，肝組織學的恢復一般較血清學延遲3～6個月[13-15]。肝移植被確定為肝硬化的終末期AIH的非常有效的治療方法，肝移植后5年存活率超過90%[11]。

2 PBC的診斷及治療

PBC是一種典型的自身免疫性疾病，其具有典型的血清學標志物——抗線粒體抗體(anti-mitochondrial antibody,AMA)抗體。PBC的主要病理學特征為膽汁淤積、進行性、非化膿性、破壞性小膽管炎，最終發展為肝硬化。該病以女性易患(>90%)，發病中位年齡為50歲[16]。PBC的臨床癥狀主要是疲勞和瘙癢，其他癥狀有皮膚色素沉著、黃斑瘤。晚期患者還會出現腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病等肝硬化并發癥的表現[12]。

關于PBC的診斷，美國肝病學會(American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD)2000年發表了PBC的診斷程序[17]：①對于不明原因的血清堿性磷酸酶升高且超聲檢查膽管系統正常者，應測定血清中AMA；②如果堿性磷酸酶、γ球蛋白升高或者有膽汁淤積癥狀，同時AMA≥1∶40，則診斷為PBC，如果兩者任缺其一則考慮做肝活檢；③如果血清AMA≥1∶40，但血清堿性磷酸酶正常，則應每年復查；⑤對于血清堿性磷酸酶升高且超聲檢查膽管系統正常者，如果血清AMA陰性，則應做抗核抗體、抗平滑肌抗體及免疫球蛋白檢查，同時應做肝活檢。2009年AASLD[18]又對PBC的診斷進行了修正，當滿足以下三個條件中的任意兩條時應該診斷為PBC：①有膽汁淤積癥的生化學證據，主要是堿性磷酸酶升高；②AMA抗體陽性；③組織學上存在非化膿性破壞性膽管炎以及小葉間膽管毀損的癥狀。

目前關于PBC的治療主要有以下兩種方法：口服熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)和肝移植術。2009年AASLD關于PBC的指南[18]指出：UCDA是目前美國食品藥品管理局批準用于治療PBC的唯一有效藥物。該指南還推薦不管組織學分期如何，對于有肝臟酶學異常的PBC患者，推薦給予UDCA 13～15 mg/(kg·d)口服治療，對于服用過膽汁酸螯合劑的患者，要在服用膽汁酸2～4 h之前或之后再服用UDCA。2009年歐洲肝病研究聯合會指南[19]建議對于PBC患者(包括無癥狀的患者)，應該給予UDCA 13～15 mg/(kg·d),長期服用，同時該指南還指出對于非肝硬化患者建議采用UDCA和布地奈德(6～9 mg/d)聯合治療。對于PBC晚期肝功能失代償者，肝移植是唯一有效的治療方法。肝移植后患者癥狀很快緩解，1年后骨質疏松顯著減輕[11]；術后1年存活率>90%，5年存活率可達80%，10年存活率可達70%[12]。有證據表明，PBC肝移植后仍可復發,但復發率較低[11]。

3 PSC的診斷及治療

PSC是一種原因不明的慢性膽汁淤積性疾病，其特征為肝內外膽管炎癥和纖維化，進而導致多灶性膽管狹窄[20]。平均發病年齡為40歲，多見于中年男性，男性的發病率通常是女性的2倍。有報道指出PSC的年發病率為0.9～1.31/10萬人，瞬間患病率為8.5～13.6/10萬人[21]。PSC患者的臨床表現因人而異，不同患者表現差異很大，大多數患者剛開始無臨床癥狀，隨著病情的發展可能會出現疲勞、腹部不適、瘙癢、黃疸、皮膚瘙癢等癥狀。到晚期，患者可能發展為肝衰竭或膽管癌。

PSC的診斷尚無統一標準，目前診斷的依據主要依賴于獨特的膽管影像學改變，表現為肝內外膽管受累[16]。2006年，LaRusso等[22]提出了診斷成年人患PSC的標準：①膽管造影顯示的多病灶性膽管狹窄，以及肝內和(或)肝外膽管系統呈典型的串珠樣改變；②堿性磷酸酶、谷氨酰轉肽酶、尿膽紅素等生化指標明顯升高；③能排除以下繼發性硬化性膽管炎的病因，如膽管手術、膽管損傷、膽管局部缺血、膽管腫瘤和感染性疾病(如隱孢子蟲病和巨細胞病毒感染)，引起的膽管狹窄等疾病，則可診斷為PSC。2010年AASLD[4]發布了診斷PSC的指南文件，該指南推薦：①對于具有生化特征異常的膽汁淤積，建議采用磁共振膽管造影或內鏡逆行膽管造影檢查以確診PSC；②相對于膽管造影術，更推薦采用日常的肝活檢來確診PSC；③對于磁共振膽管造影或內鏡逆行膽管造影檢查的患者，建議采用肝活檢來診斷小膽管PSC；④對于轉氨酶異常升高的患者，建議采用肝活檢以排除重疊綜合征；⑤對于可能患有PSC的患者，建議檢測血清IgG4水平以排除由IgG4引起的PSC。

由于PSC的發病機制和病情發展因素尚不確定，目前還沒有治療PSC的有效藥物。對于PSC的治療過去多采用大劑量UDCA，但最新研究表明大劑量UDCA治療PSC并不優于安慰劑[20]。2010年AASLD關于PSC的指南[4]指出，對于成年PSC患者，不建議使用UDCA作為藥物治療，對于成年PSC和重疊綜合征患者，建議采用皮質激素和免疫抑制劑聯合治療，對于晚期的PSC患者，肝移植術是一個有效的治療方法。

4 重疊綜合征的診斷和治療

關于自身免疫性肝病重疊綜合征的診斷，目前尚無國際或國內統一的標準[23]。2011年國際AIH工作組發表了關于重疊綜合征的立場文件[24]，該文件認為重疊綜合征不是獨立的疾病，是自身免疫肝病中，患者同時具有PBC或PSC和AIH兩種疾病特征。對于AIH和PBC重疊的患者，治療應答主要依賴于AIH-PBC重疊中占優勢的部分，對于AIH和PSC的重疊治療上無確切療效的藥物，糖皮質激素可能使部分患者獲得血清學和組織學上的改善，對于PBC和PSC的重疊，在進展期病例，膽管經常消失，兩者組織學和免疫學特征都很相似，因此很難鑒別，所以對于此類綜合征患者需要采取個體化治療，根據療效及不良反應調整治療。文獻中報道最多的就是PBC和AIH，PSC和AIH的重疊綜合征[4,11,18-19,23-24]。

5 結 語

目前關于自身免疫肝病的診斷需要借助臨床、生化、影像學及組織學特征進行確診，其發病機制也未完全闡明，臨床表現缺乏特異性，診斷標準也需要進一步規范，同時該種疾病發病早期可能沒有任何癥狀以及發病率較低的問題，目前在國內還沒有得到充分重視，但是一旦發病可能已經處于晚期，所以建議將該項目納入體檢檢測，早發現早治療。隨實驗室技術進展，臨床擁有更多的診斷指標,根據患者病史、自身抗體與組織學及相關檢測，為臨床診斷及鑒別診斷提供有利的依據，可為患者作出早期治療，相信自身免疫性肝病診療水平在不久的將來會取得長足發展。

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