胰腺癌的化學治療及生物靶向治療相關研究進展

陳 娟(綜述)，陳錦云(審校)

(重慶醫科大學生物醫學工程學院，重慶 400016)

胰腺癌系惡性程度極高的消化道腫瘤，其發病率與病死率幾乎相等[1]。美國胰腺癌病死率居惡性腫瘤死因第4位[2]。我國胰腺癌病死率為2.62/10萬，居惡性腫瘤死因第10位，5年生存率低于5%[3]。局部進展期胰腺癌患者占15%～20%，平均生存期為9～11個月，已發生轉移的胰腺癌患者占60%～70%，其生存期僅有6～8個月[4]。目前外科手術是唯一能夠根治胰腺癌的治療手段，但胰腺癌起病隱匿，早期診斷困難，目前僅有不足20%的胰腺癌患者在起初診斷時有手術切除的機會。局部復發是手術治療失敗的主要原因，化學治療(化療)是主要的輔助治療手段，也是緩解晚期胰腺癌患者臨床癥狀、延長患者生存時間及提高生活質量的主要方法。目前胰腺癌化療的研究主要是基于吉西他濱與氟尿嘧啶的綜合化療方案，現就胰腺癌綜合化療方案研究進展予以綜述。

1 腺癌的一線治療

1.1以吉西他濱為基礎的化療方案

1.1.1吉西他濱單藥治療方案 1997年，Burris等[5]進行的一項臨床研究表明對于進展期胰腺癌患者，吉西他濱比氟尿嘧啶在臨床療效方面更有優越性，臨床受益率高(23.8% vs 4.8%)，中位生存期長(5.65個月 vs 4.41個月)，中位無進展生存期長(2.33個月 vs 0.92個月)。鑒于吉西他濱治療進展期胰腺癌所表現出來的優越性，美國食品藥品管理局批準吉西他濱作為胰腺癌的一線化療用藥。近十幾年來，吉西他濱已成為胰腺癌的化療標準藥物。

1.1.2吉西他濱聯合鉑類似物或其他細胞毒性藥物 Heinemann等[6]對15項包括了4465例患者的臨床研究進行薈萃分析顯示，吉西他濱聯合鉑類藥物或其他細胞毒性藥物(包括培美曲塞、伊立替康、依喜替康等)的化療方案和吉西他濱單藥治療相比，對于卡氏功能狀態評分(karnofsky performance status，KPS)≥70分的患者，聯合化療對患者有益，生存獲益的風險比為0.76，相反，聯合化療對于KPS<70分的患者卻沒有益處，風險比(hazard ratio,HR)為1.08。薈萃分析的結果表明，這些治療方案不能使KPS<70分的患者生存受益，在臨床應用時應注意選擇病例。

1.1.3吉西他濱聯合厄洛替尼 表皮生長因子受體抑制劑已經應用于胰腺癌的治療中。這類代表藥物有表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑厄洛替尼和抗表皮生長因子受體直接抗體西妥昔單抗。但只有吉西他濱聯合厄洛替尼對進展期胰腺癌有效。

Moore等[7]通過隨機對照研究表明，吉西他濱聯合厄洛替尼對患者的總生存期和1年生存率優于吉西他濱單藥治療，569例患者總生存期的HR=0.82，P=0.038，無進展生存期的HR=0.77，P=0.004，一年生存率為(23% vs 17%)；聯合用藥組70%的患者在療程的第2～4周出現皮疹，皮疹的出現與患者的預后呈正相關。程月娟等[8]回顧分析了20例接受吉西他濱聯合厄洛替尼治療的胰腺癌患者，總生存期8.0個月，無進展生存期4.0個月，臨床受益療效30%，患者生活質量能得到改善。2005年，美國食品藥品管理局批準吉西他濱聯合厄洛替尼作為胰腺癌化療的一線方案。

1.1.4吉西他濱聯合蛋白結合型紫杉醇 胰腺癌以瘤組織乏血供而纖維基質豐富為特點，這兩者都會導致藥物的投遞損失以及后來對化療發生耐藥[9]。蛋白結合型紫杉醇能夠消耗腫瘤組織的纖維基質[10]。Hoff等[11]研究了吉西他濱聯合蛋白結合型紫杉醇在胰腺癌中的臨床效果，在最大耐受劑量下(吉西他濱1000 mg/m2、蛋白結合型紫杉醇125 mg/m2，每周1次，進行3周，間隔1周，每28日1個療程，平均6個療程)，平均總生存期為12.2個月、無進展生存期為7.9個月、客觀緩解率為46%、1年生存率為48%。這項研究初步顯示了該治療方案的臨床應用價值，但需要多中心臨床研究得到更為安全、可靠的結果。

1.1.5吉西他濱聯合血管生成抑制劑 近幾年有學者對吉西他濱聯合血管生成抑制劑在胰腺癌的治療應用中進行了研究，其結果均沒有為患者帶來更好的臨床生存獲益。Fogelman等[12]將吉西他濱、奧沙利鉑聯合貝伐單抗治療胰腺癌的研究結果為總生存期11.9個月、無進展生存期4.9個月、客觀緩解率為36%，僅總生存期有改善的趨勢。Ko等[13]聯合吉西他濱、西妥昔單抗和貝伐單抗治療胰腺癌的結果為總生存期5.4個月，無進展生存期3.6個月，客觀緩解率為13.8%。Kindler等[14]進行的Ⅲ期臨床研究聯合了吉西他濱和阿西替尼，其結果與吉西他濱聯合安慰劑組相比非常接近(總生存期8.5個月 vs 8.3個月，無進展生存期4.4個月 vs 4.4個月，客觀緩解率5% vs 2%)。胰腺癌屬于乏血供腫瘤，通過抑制腫瘤血管生成治療胰腺癌可能不是一個理想的方向。血管生成抑制劑在胰腺癌治療中的應用還有待進一步研究。

1.2以氟尿嘧啶為基礎的化療方案 以氟尿嘧啶為基礎的化療方案中，氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、伊立替康和奧沙利鉑(FOLFIRINOX)聯合化療方案最具代表性。Conroy等[15]進行了一項包括324例患者的多中心臨床研究，比較了FOLFIRINOX化療方案和吉西他濱單藥治療胰腺癌的臨床療效。結果顯示,FOLFIRINOX方案生存評價指標(總生存期11.1個月、無進展生存期6.4個月及客觀緩解率31.6%、1年生存率48%)顯著優于吉西他濱單藥治療(6.8個月、3.3個月及9.4%、21%)。然而，FOLFIRINOX方案聯合化療組的不良反應也顯著高于吉西他濱單藥治療，特別是3～4級中性粒細胞減少的發生率顯著高于吉西他濱單藥治療組(45.7% vs 21%)。在聯合化療組，1例患者死于發熱性中性粒細胞減少，42.5%的患者需使用粒細胞集落刺激因子，而吉西他濱單藥治療組僅有5.3%的患者需要使用粒細胞集落刺激因子。此外，FOLFIRINOX聯合組的患者血小板減少癥、腹瀉和感覺神經病變的發生率也顯著高于吉西他濱單藥治療。

對于一般情況好(美國東部腫瘤協作組狀態評分為1分或0分)的胰腺癌患者，FOLFIRINOX聯合化療方案臨床療效優于吉西他濱單藥治療方案，這項研究展示了不含吉西他濱的化療方案在胰腺癌藥物治療方面的前景。2013年美國國家綜合癌癥網絡指南推薦FOLFIRINOX方案為轉移性胰腺癌聯合化療方案之一。

1.3以吉西他濱聯合氟尿嘧啶為基礎的藥物治療 吉西他濱聯合氟尿嘧啶與吉西他濱單藥治療胰腺癌相比沒有改善患者的生存期[16]。然而，一些研究顯示吉西他濱聯合卡培他濱治療胰腺癌有一定的療效。

1.3.1吉西他濱聯合卡培他濱 Cunningham等[17]將吉西他濱聯合卡培他濱及吉西他濱單藥用于533例胰腺癌患者的治療，結果顯示與吉西他濱單藥治療相比，兩者聯合提高了客觀反映率(19.1% vs 12.4%)、無進展生存期(5.3個月 vs 3.8個月)，在總生存期方面有改善的趨勢(7.1個月 vs 6.2個月)，而1年生存率的差異無統計學意義(24.3% vs 22.0%)。江小梅等[18]將吉西他濱聯合卡培他濱用于治療23例胰腺癌患者，其結果與上述結果相近，臨床受益率為43.5%，總生存期7.3個月，無進展生存期6.1個月，客觀緩解率為17.4%，1年生存率為25.1%。

1.3.2以吉西他濱、氟尿嘧啶為基礎多藥聯合化療 Reni等[19]將吉西他濱、氟尿嘧啶為基礎的4藥聯合化療方案(順鉑、表阿霉素、吉西他濱、氟尿嘧啶)與吉西他濱單藥用于治療54例胰腺癌患者，結果顯示4藥聯合化療組優于單藥組：無進展生存期長(5.4個月 vs 3.3個月)、客觀緩解率高(38.5% vs 8.5%)、臨床受益率高(65% vs 25%)、1年生存率高(38.5% vs 21.3%)。與Conroy等[15]的FOLFRIONXF方案相比，該項研究入選患者的KPS>40分，其治療對象包括了一般情況較差的患者。

Reni等[20]將吉西他濱單藥、吉西他濱聯合順鉑及以吉西他濱、順鉑聯合氟尿嘧啶為基礎的4藥化療方案用于治療650例TNM分期為Ⅲ期的胰腺癌患者，三種化療方案的治療結果為總生存期分別為9.5、13.3、16.2個月，1年生存率分別為35.5%、55.8%、62.6%。Pasetto等[21]用上述三種方案治療943例TNM分期為Ⅳ期的胰腺癌患者，結果顯示總生存期分別為5.1、7.4、9.1個月，1年生存率分別為14.6%、34.0%、35.1%。這兩項臨床研究僅以總生存期和1年生存率作為評價指標，未報道不良反應、臨床表現及病情的嚴重程度，其臨床應用效果還有待進一步研究。

以上三項臨床研究顯示,以吉西他濱、順鉑、氟尿嘧啶為基礎的多藥聯合治療胰腺癌取得了一定進展，有望成為胰腺癌綜合化療研究的方向之一。

1.4伊沙匹隆聯合西妥昔單抗 伊沙匹隆屬非紫杉醇類抗微管蛋白聚合類抗腫瘤藥物，已有研究表明伊沙匹隆對人類異種移植胰腺癌模型有抗癌活性[22]。RochaLima等[23]評估了伊沙匹隆聯合西妥昔單抗對54例已轉移的胰腺癌患者的臨床療效。其結果顯示,總生存期7.6個月，無進展生存期3.9個月。不良反應主要是中性粒細胞減少、貧血、乏力等。該項聯合方案的臨床療效仍需進一步與吉西他濱單藥治療進行對比研究。

2 胰腺癌的二線治療方案

盡管有多種一線化療方案應用于胰腺癌的治療，但在一線方案治療失敗后，仍需進一步探索相對有效的治療方案，因此不少學者對胰腺癌的二線治療方案進行了研究。

Pelzer等[24]對比了在吉西他濱一線化療失敗后接受奧沙利鉑、亞葉酸鈣聯合氟尿嘧啶(OFF方案)治療和不接受繼續治療對患者生存期的影響。兩組患者接受同樣的最佳支持治療，其結果顯示接受OFF方案治療組的患者其總生存期長于僅接受最佳支持治療組的患者(4.82個月 vs 2.3個月)，吉西他濱-OFF組的患者總生存期長于吉西他濱-最佳支持治療組的患者(9.09個月 vs 7.9個月)。該項研究第一次證明了在吉西他濱一線治療失敗后，一般情況好(KPS為70～100分)的患者繼續接受二線治療有益于生存，并且OFF化療方案作為二線治療方案是有效可行的。

Xiong等[25]探究了卡培他濱聯合奧沙利鉑(CapOx方案)作為吉西他濱治療失敗后的二線治療方案，其結果顯示，39例一線化療失敗后一般情況好(美國東部腫瘤協作組狀態評分為1分或0分)的患者接受CapOx方案治療后，無進展生存期9.9個周，總生存期23個周，6個月生存率和1年生存率分別為44%、21%。因此,CapOx方案也是吉西他濱治療失敗后的候選方案之一。

王禮學等[26]單用替吉奧治療19例吉西他濱化療失敗的胰腺癌患者(KPS≥60分)，結果顯示總生存期為5.26個月，無進展生存期為2.4個月，客觀緩解率為5.6%，一年生存率為5.56%。該項研究需擴大樣本量進一步研究。幾項臨床研究顯示，從實行二線治療開始計時，總生存期為3～9個月，無進展生存期為2～5個月[27-28]。對吉西他濱耐藥的患者身體狀況良好且有較高的積極性應該接受二線治療，治療方案最好包含氟尿嘧啶和奧沙利鉑，耐受不了二線聯合治療方案的患者可接受氟尿嘧啶單藥治療[29]。

Rahma等[30]對44項包括了1503例患者的臨床研究進行薈萃分析顯示，胰腺癌患者接受二線治療的臨床受益是非常有限的。目前，胰腺癌二線化療方案的療效、不良反應還有待進一步研究分析。

3 結 語

雖然關于胰腺癌的化療進行大量的臨床研究，但未取得突破。目前胰腺癌標準的化療仍是以吉西他濱為基礎的各種化療方案。然而,大量臨床研究表明吉西他濱與各種藥物的聯合應用未能顯示出比吉西他濱單藥治療的優越性。因此，臨床研究應該走出以吉西他濱為基礎的聯合治療，探尋更有效的策略。Conroy等[15]推薦的FOLFIRINOX化療方案與吉西他濱相比,雖然臨床療效有顯著的優越性，但是其不良反應發生率亦高。以吉西他濱、氟尿嘧啶、順鉑為基礎的多藥聯合治療胰腺癌也顯示出一定的療效。近年來各種生物靶向治療藥物不斷涌現，但亦未能顯示出顯著的高效性。關于胰腺癌基因改變及多種信號轉導途徑的異常也是近年來研究的熱點問題，這也許是將來開發治療胰腺癌特異性靶向藥物的新方向。新藥物的開發、新化療方案的研究是胰腺癌化療效果提升的瓶頸。各種治療方法的結合以及制訂個性化的綜合治療方案，是胰腺癌治療的發展方向。

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