交感神經活性增高型高血壓患者的用藥分析

榮春蕾，韓勇，陳文，徐秋梅，陳東生

(1.河南中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院藥學部，鄭州 450000;2.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院衛(wèi)生部臨床藥師培訓基地，武漢 430022)

內在和(或)外在因素導致的交感神經系統(tǒng)過度激活是導致原發(fā)性高血壓患者血壓升高的重要機制之一，引起血壓升高的另一機制是腎素-血管緊張肽-醛甾酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)的激活，二者互為因果，但交感神經興奮性的增高往往發(fā)生于RAAS被激活之前[1-2]。β受體阻斷藥不僅可以對抗交感神經系統(tǒng)的過度激活、抑制過度的神經激素和RAAS的激活，發(fā)揮降壓作用，同時還通過降低交感神經張力而預防兒茶酚胺的心臟毒性作用，發(fā)揮全面的心血管保護作用。筆者通過1例典型交感神經活性增高型高血壓病例的治療過程，分析β受體阻斷藥獨特的降壓作用及不同β受體阻斷藥之間的區(qū)別。

1 病例介紹

患者，男，40歲。因間斷頭痛8年于2012年9月16日入院。8年前患者突發(fā)頭痛，部位在額顳及后枕部，為頭部緊箍樣脹痛，伴嘔吐，當時測血壓高達130/106 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，無胸悶胸痛，無偏身肢體無力，無血尿，無視物不清。患者平素工作緊張，心理壓力大，極少運動，間斷口服纈沙坦膠囊降血壓，服藥期間頭痛癥狀緩解不明顯，血壓控制欠佳。患者2009年患胃潰瘍，已治愈;2012年行鼻中隔偏曲矯正術。有10余年大量吸煙史(每天40支);母親患有原發(fā)性高血壓;否認食物藥物過敏史。

入院體檢:體溫36.0℃，脈搏72次·min－1，呼吸率18次·min－1，血壓 120/96 mmHg，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心率72次·min－1，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，腹軟，全腹無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及，雙下肢無水腫。

實驗室檢查:血常規(guī)，尿常規(guī)，大便常規(guī)+隱血(－);甲狀腺功能5項，肝腎功能，血糖血脂，心肌酶+TnI(－);凝血4項(－);腫瘤標記物全套(－);兒茶酚胺 4.80nmol·L－1(正常參考范圍 2.09 ～3.91)，去甲腎上腺素2.46nmol·L－1(正常參考范圍1.24～2.3);腎素活性 13213 pmol·L－1·h－1(普食臥位 42～658)，血管緊張肽Ⅱ83.92 pmol·L－1(普食臥位38.4 ±11.5)。

輔助檢查:心電圖提示竇性心律，正常心電圖。Holter提示:竇性心律，心率53～121次·min－1，平均心率73次·min－1，室性期前收縮1個，室上性期前收縮6個，ST-T無明顯動態(tài)變化。心臟彩超示:LA 3.7 cm，余心臟無結構及運動異常。顱腦CT平掃提示:腦實質內未見明顯異常密度影。入院診斷:原發(fā)性高血壓2級。

2 診斷及治療經過

本例是交感神經活性增高型高血壓患者，目前雖無直接指標判斷患者是否為交感神經活性增高型高血壓，但仍有一些事實可作為間接依據(jù)，包括:心率、工作緊張、生活節(jié)奏快、心理壓力大、運動少、吸煙等[3]。本例患者除工作緊張、心理壓力大、極少運動，還有長期大量吸煙史，均可作為交感神經活性增高型高血壓的間接依據(jù)。另有研究表明，中青年患者多表現(xiàn)為交感神經活性增高型高血壓[4]，而循環(huán)中兒茶酚胺、去甲腎上腺素、腎素及血管緊張肽的水平可以部分反映交感神經的活性;此外，患者血漿腎素活性水平＞2.00 ng·mL－1·h－1為高腎素型[5]，高腎素活性提示該患者RAAS系統(tǒng)激活，由于RAAS系統(tǒng)和交感神經系統(tǒng)的激活互為因果，也是引起交感張力增高的重要原因之一[6]，所以高腎素活性可以反射性的增強交感神經活性。本例患者是1例40歲中青年患者，血漿兒茶酚胺、去甲腎上腺素較正常水平均有所上升，血管緊張肽Ⅱ達到正常水平的2倍，血漿腎素活性則遠遠超過正常水平，所有指標均提示患者存在交感神經功能亢進。

患者入院后積極進行相關檢查，排除顱內出血、顱內腫瘤及鼻竇疾病等可能引起頭痛的疾病，最后考慮其頭痛與高血壓有關。入院第2天患者仍訴頭痛，血壓130/90 mmHg，心率68次·min－1，醫(yī)師向藥師咨詢用藥意見，藥師考慮到該患者既往服用血管緊張肽受體拮抗藥(angiotensin receptor blocker，ARB)降壓效果不佳，建議選用β受體阻斷藥，醫(yī)師采納藥師建議，給予患者美托洛爾緩釋片47.5 mg，qd，po。入院第3天，患者訴頭痛有所緩解，血壓120/90 mmHg，心率66次·min－1。入院第4天，患者訴頭痛明顯好轉，但夜間出現(xiàn)多夢，醒后不易入睡，血壓120/80 mmHg，心率66次·min－1，藥師認為患者服用美托洛爾后出現(xiàn)不良反應，建議醫(yī)師停用美托洛爾，改用比索洛爾，醫(yī)師采納藥師建議，給予患者比索洛爾5 mg，po，qd。入院第5天，患者未訴頭痛，仍有夜間多夢現(xiàn)象，血壓116/78 mmHg，心率62次·min－1。入院第6天，患者未訴頭痛，夜間多夢現(xiàn)象較前明顯好轉，血壓120/70 mmHg，心率64 次·min－1，遂帶藥出院。1 周后，電話隨訪，患者訴血壓在110～120/70～80 mmHg之間波動，未出現(xiàn)頭痛、多夢、醒后不易入睡等癥狀。

3 討論

3.1 β受體阻斷藥獨特的降壓作用 與ARB藥物比較，β受體阻斷藥有一個主要的作用，降低交感神經的活性[7];分子生物學研究表明，β受體阻斷藥通過抑制中樞交感神經系統(tǒng)，調節(jié)腎素的表達和分泌[8-9]，使血漿腎素濃度下降。本例患者曾服用纈沙坦膠囊控制血壓，但療效不佳，頭痛癥狀也未見緩解，入院后服用β受體阻斷藥后效果顯著，應與其降低交感神經活性相關。另有研究顯示，高腎素水平患者較正常腎素水平患者對β受體阻斷藥具有更好的降壓反應，且初始腎素水平與β受體阻斷藥治療反應性相關[10]。患者血漿腎素活性水平高，僅服用美托洛爾緩釋片1 d后，血壓就得到控制，頭痛也有所緩解，與上述研究結果一致。

3.2 β受體阻斷藥的不良反應及對策 β受體阻斷藥產生的中樞神經系統(tǒng)不良反應與其溶解性有關，脂溶性β受體阻斷藥美托洛爾，易于透過血-腦屏障，在腦脊液中的含量比水溶性的阿替洛爾高20倍，所以脂溶性β受體阻斷藥在發(fā)揮對中樞交感神經系統(tǒng)抑制作用的同時易產生多夢、幻覺、失眠以及抑郁等中樞神經系統(tǒng)的不良反應。

本例患者有間斷頭痛的癥狀，需要β受體阻斷藥發(fā)揮阻斷中樞交感神經系統(tǒng)的作用，但患者服用脂溶性β受體阻斷藥美托洛爾后又出現(xiàn)中樞神經系統(tǒng)的不良反應，鑒于此種情況，藥師建議選用比索洛爾。比索洛爾為水脂雙溶性的β受體阻斷藥，同時兼有脂溶性和水溶性的優(yōu)點，具有優(yōu)良的藥動學特性[11]，既維持在中樞神經系統(tǒng)的藥理作用，又減少中樞神經系統(tǒng)的不良反應。患者改用比索洛爾后，住院期間未出現(xiàn)頭痛，多夢、醒后不易入睡等癥狀也逐漸緩解。電話隨訪時，患者訴血壓在110～120/70～80 mmHg之間波動，未出現(xiàn)頭痛、多夢、醒后不易入睡等癥狀，證明水脂雙溶性的β受體阻斷藥較脂溶性β受體阻斷藥在減少中樞神經系統(tǒng)不良反應方面的優(yōu)勢。

3.3 用藥教育 患者在服用β受體阻斷藥時，每天應于晨起安靜時測量心率、血壓，同時關注是否出現(xiàn)乏力、運動耐量低、四肢冰冷、多夢、失眠等癥狀。由于患者要長期服藥，在這一過程中，不能突然停藥，因為突然停藥，可能出現(xiàn)“反跳現(xiàn)象”，包括產生高血壓、快速心律失常、心絞痛加劇，甚至發(fā)生心肌梗死[12]。

在日常工作中，臨床藥師除了利用自身的專業(yè)優(yōu)勢，協(xié)助醫(yī)師提高臨床藥物治療的安全性和有效性外，還應運用高水平的與患者交流溝通技巧[13]，提高患者的依從性和自我管理效能，促進藥學服務，從而使患者獲得優(yōu)良的醫(yī)療服務。

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