特發性肺纖維化病因學的新進展

王小華(綜述)，段 軍(審校)

(新疆醫科大學第五附屬醫院職業病防治科，烏魯木齊 830011)

特發性肺纖維化(idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF)是一種病因不明、病變局限于肺部以彌漫性肺泡炎和肺間質纖維化為特征的疾病，是各種間質性肺部疾病最常見和最具有代表性的肺部疾病之一，其病理過程早期為下呼吸道的急性炎癥反應，包括肺泡炎、間質性肺炎、肺泡上皮損傷、成纖維細胞增生等，進一步導致細胞內外基質紊亂及代謝障礙，造成肺組織結構的紊亂，最終發生肺纖維化。肺纖維化的影響因素需排除已知因素，如環境風險(石棉或石英)、結締組織疾病、藥物毒性等造成的肺間質改變[1]。IPF是一個致命的肺病，患者平均只有3年的存活時間,估計10萬人中有14～42個人發生IPF[2]。

1 遺傳因素

IPF通常為散發，也可發生在家族中。值得注意的是，許多人沒有吸煙史或相關職業暴露IPF發展,說明遺傳是IPF的一個關鍵因素[3]。有報道，家族性IPF占總IPF的0.5%～2.2%[4]。連鎖分析和候選基因的方法已經鑒定出四個基因(DKC1、TINF2、TEKT、TR)，導致遺傳形式的IPF(家族性間質性肺炎)，這四個基因編碼兩種表面活性劑的蛋白質(表面活性劑蛋白C和表面活性劑蛋白A2)；兩個復雜的端粒酶組件(端粒酶反轉錄酶和端粒酶RNA組成部分)，具體來說,衰老和受損的上皮細胞得到缺陷端粒酶的維持[5]。肺纖維化被認為是一個多系統遺傳性疾病,包括先天性角化不良癥。此外,具體有轉基因上皮校正小鼠肺泡上皮細胞凋亡和缺陷的基因使巨噬細胞活化和肺纖維化易患性降低[6]。IPF和主要組織相容性基因之間存在潛在的相關性，包括人類白細胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)-B15、HLA-B8、HLA-B12、HLA-DR2和HLA-DW6抗原，但目前尚缺乏確切的證據。

2 吸煙和年齡

2.1吸煙因素 香煙中含有大量的刺激物可以導致IPF的肺中出現各種各樣的細胞。因此，可以了解潛在的環境因素和香煙煙霧環境的可致肺纖維化的程度。多項研究報道發現，環境因素特別是吸煙與肺纖維化的發病密切相關，可能導致多種細胞因子產生變化[7]。最近的一項薈萃分析,觀察性研究考察IPF的環境和職業風險因素,吸煙可顯著提高IPF的風險性及發病率[8]。在細胞水平上，IPF的特點是成纖維細胞增殖和活化，導致細胞外基質沉積，組織學上,肺纖維化的區域由IPF的單核細胞浸潤和相鄰地區正常的薄壁組織構成、此區域有相當數量的上皮細胞凋亡以及異常肺實質肌纖維出現[9]。

吸煙與肺纖維化的關系存在很多問題，Antoniou等[10]的研究表明，吸煙影響患者的存活率；終身不吸煙者和以前吸煙后戒煙者相比的IPF患者，前者的預后較好，IPF接受研究的249例患者中186有吸煙史,雖然致病因素的差異還有待闡明，然而，不能被排除繼續吸煙能預防疾病進展，是一個“健康的吸煙者效應”，即戒煙加快疾病的進展。因此，有吸煙史者即使在停止吸煙后仍然是一個高危因素，表明吸煙相關的肺損傷所誘導的纖維化過程也許有其持續性。

2.2年齡因素 IPF是一種老年化疾病，發病率、患病率和病死率都隨著年齡增長而增加，最高發病率患者的年齡>75歲。最近的一項回顧性研究中135例外科肺活檢數據證實，年齡與其他間質肺炎是一個重要的獨立預測指標[11]。遺傳或環境因素誘發縮短端粒可加劇老化,因而會觸發纖維化。老齡化使相關的氧化應激增加。細胞外谷胱甘肽的缺乏導致氧化還原失衡，這些應激直接喚起DNA損傷和酶的失活。此外，表觀遺傳機制的參與和變化引起衰老[12]。

3 病毒和細菌感染

3.1病毒感染 近些年,隨著呼吸道病毒感染，如傳染性非典型肺炎、甲型H1N1流感在局部地區或世界范圍的廣泛傳播，使人們越來越關注病毒感染對肺部的損傷，特別是肺纖維化。研究證實，許多肺纖維化患者在病變初始均有病毒感染史，提示病毒感染在肺纖維化發生、發展過程中具有一定的作用[13]。在過去的10年里，越來越多的證據已經證實IPF的發病機制是肺泡上皮細胞損傷和功能障礙。此外，分子技術已表明皰疹病毒通常可導致IPF。目前的證據表明,在一個易患個體,當結合特定的遺傳因素或環境因素,皰疹病毒感染可以作為一個“第二次打擊”協同肺部損傷,最終導致肺泡細胞基質沉積，因此發生臨床上明顯的肺纖維化。已有多項報道皰疹病毒的血清學或多元聚合酶鏈反應檢測可提高IPF的檢出率[14]。急性加重的IPF是一種急性的呼吸道惡化，有證據表明IPF急性加重最常見呼吸道病毒感染，包括副流感病毒、鼻病毒、冠狀病毒。此外，鍋病毒(pan-viral)芯片技術研究表明，單純皰疹病毒、EB病毒、TT病毒也可引起IPF的急性加重[15]。

最新的一項回顧性研究表明,6150例丙型肝炎病毒感染者經過8年多的觀察，最終15例發展成為IPF，其累計發生率隨著年齡的增長而上升,10年后患病率為0.3%，20年后增加到0.9%[16]。TT病毒感染是人類常見的病毒感染，有證據表明存在TT病毒感染的患者可惡化IPF的進程。為明確IPF患者中TT病毒的感染率,對33例IPF患者進行血清檢測，結果發現其中12例IPF患者攜帶TT病毒-DNA，TT病毒感染率為36.4%。最重要的是，IPF患者存在TT病毒感染者比沒有TT病毒感染者的生存期縮短3～4年。腺病毒在人類的認識中主要引起呼吸道感染,腺病毒的EIA蛋白質類已經被證實可以作為改善生產的纖維化的中介物質,HLA-B15誘發肺上皮細胞表達間充質標記[16]。

3.2細菌感染 研究表明，IPF會增加肺結核發病率。然而，目前尚無研究報道關于肺部感染非結核桿菌感染的疾病發展，一項回顧性研究從5個大學醫院收集的795例IPF患者，是通過組織學或臨床診斷標準被診斷為IPF，795例IPF患者中，肺部感染結核分枝桿菌和肺部感染非結核桿菌感染發現IPF患者分別為35例(4.4%)和16例(2.0%),均比普通人群患IPF的概率更高[17]。

4 胃食管反流病

研究表明，胃食管反流病是由于某種原因引起的胃內容物反流進入食管,同時會導致、引發或加劇一些呼吸道疾病(如哮喘、肺纖維化、成年人睡眠呼吸暫停綜合征)[18]。胃食管反流病導致慢性微量吸入在特發性肺纖維化的發病機制和自然史中發揮著很重要的作用。

胃食管反流病引發肺部疾病可能的機制包括：①微量胃酸吸入呼吸道和肺實質，引起發病或加重慢性炎癥；②迷走神經介導食管、支氣管反射性收縮，從而導致發病或疾病惡化[19]。在呼吸道疾病的患者中可以觀察到因上述兩種機制導致呼吸功能惡化。追溯到半個多世紀前的病例報道，反復微量吸入這一個古老概念隨著后來的食管生理學技術作為一個潛在因素引起肺纖維化。Tobin等[20]發現食管酸反流的IPF患病率顯著增高，此研究支持胃食管反流病與IPF相關聯的理論。IPF患者的反流可能是一個次要事件，因為其力學效應,降低肺的順應性和增加胸腔負壓與進展的纖維化相關,這樣可能會促進胃酸及為內容物反流到食管。

5 木塵或金屬粉塵

5.1肺纖維化 肺纖維化是肺部疾病的重要發展過程。哮喘和慢性阻塞性肺疾病的氣道重構是一種肺的周圍氣道纖維化反應的結果,如基膜增厚及支氣管纖維化。此外,IPF是一種致命的肺部疾病與不可逆的纖維化[21]。吸入環境因素,如煙霧、二氧化硅、活性炭等粉塵、煙霧被提出參與肺纖維化的發展。還有研究表明，肺纖維化的發展與患者接觸金屬粉塵相關,如鈷、鋁、鋅、鎘、汞、鈾[7]。肺塵埃沉著病是生產性粉塵引起的最嚴重的職業病,是由于在生產過程中長期吸入粉塵并在肺內潴留而引起的,以肺部組織彌漫性纖維化為主的全身性疾病。滯留在細支氣管和肺泡內的粉塵是引起肺塵埃沉著病的病因,巨噬細胞吞噬粉塵后可產生很多的炎性介質和趨化因子,參與刺激成纖維細胞增生,后者產生大量膠原,最終導致接塵工人肺組織纖維化。有研究表明,巨噬細胞吞噬粉塵,啟動免疫系統,導致細胞因子網絡失衡,免疫系統在機體吸入粉塵導致肺纖維化過程中的作用受到高度關注[12]。

5.2空氣污染 空氣污染已被認為是威脅人類健康的主要問題。許多流行病學相關研究表明，可吸入粗顆粒物可使病死率和發病率增加。空氣污染伴隨著各種各樣的細胞毒性,包括炎癥、DNA損傷和纖維化。暴露于空氣污染微粒總是伴隨著呼吸道纖維化以外的肺實質纖維化反應[22]。近期報道，亞洲沙塵暴可以穿越亞洲東部，亞洲粉塵顆粒引起的滲透性炎癥和過敏反應的增強已經在體外被觀察到。研究表明，亞洲粉塵有可使支氣管上皮細胞纖維化的潛力，其機制是亞洲粉塵可以誘導支氣管上皮細胞內的活性氧類[23]。

6 藥 物

藥源性肺部疾病是藥物不良反應的一種，指在正常使用藥物進行診斷、治療、預防疾病時，由所用藥物直接或間接引起的肺部疾病。藥物引起的肺間質病變，最后可發展為肺纖維化。肺纖維化疾病包括IPF、結節病、肺塵埃沉著病、過敏性肺炎、藥物和放射線導致的纖維化，以及與膠原血管疾病有關的致纖維化肺泡炎等。藥物顆粒及粉塵吸入是致肺泡炎、肺纖維化的一個原因。引起肺纖維化的藥物主要有呋喃妥因、醛固酮類藥物、馬利蘭(白消安)、博來霉素、卡氮芥、他莫昔芬(三苯氧胺)、環磷酰胺及異環磷酰、吉西他濱、甲氨蝶呤等[24]。

藥物引起的肺間質疾病并不少見,有許多臨床模式,從良性浸潤到危及生命的急性呼吸窘迫綜合征。有兩種機制參與肺間質疾病,并可能相互依賴：一個是直接的,存在劑量依賴的毒性；另一個是免疫介導。導致肺毒性的代表藥物包括兩類：細胞毒性藥物,如博來霉素、甲氨蝶呤,環磷酰胺；非細胞毒性藥物,如呋喃妥英、柳氮磺胺吡啶,胺碘酮[25]。上述藥物可引起免疫介導的細胞毒性反應發生在少數個體，盡管大多數個體還未被確認,但是下列因素會影響這一反應，如化學結構的分子(抗原藥物因素)；遺傳因素包括代謝酶和免疫反應編碼藥物是基因的多態性；環境因素(壓力、并發感染和污染)；藥物的自然暴露(劑量、持續時間、頻率、給藥途徑)[26]。

7 小 結

IPF是一個病因復雜不明的肺部疾病。肺纖維化受到環境因素、遺傳因素的影響，吸入環境因素，如吸煙、木屑、金屬粉塵、硅石、紡織灰塵、農業和牲畜都被確定為IPF發展的危險因素。遺傳因素在引起IPF方面發揮了重要作用,IPF基因-環境交互作用在疾病的發展與進步至關重要[27]。該文著重描述了IPF的病因學，相信不久的將來，更有力的證據會表明影響該病的因素。此外,驗證之前開發技術和開發新測試將極有助于診斷和評估進展IPF,將更有利于加強IPF的預防和提高治療效果。

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