巨噬細胞抑制因子1在消化道腫瘤中的研究進展

李 倩(綜述)，侯亞平(審校)

(湖南省馬王堆醫院中醫科，長沙 410016)

巨噬細胞抑制因子1(macrophage inhibitory gytokine 1,MIC-1)是人轉化生長因子β超家族中的一個重要成員，在胃癌、腸癌、胰腺癌、前列腺癌等多種上皮來源的腫瘤中存在高表達。近年來研究發現，MIC-1與腫瘤的發生、發展密切相關，并有可能作為一種新的腫瘤標志物在腫瘤的診斷、治療、預后評估中起作用。現就MIC-1在消化道腫瘤中的表達及其研究進展予以綜述。

1 MIC-1概述

MIC-1也被稱為生長分化因子15，因其能夠顯著抑制活化巨噬細胞產生腫瘤壞死因子α而得名。MIC-1基因由308個氨基酸多肽組成，是相對分子質量為25×103的蛋白，被堿性氨基酸蛋白酶切割成為兩個112氨基酸成熟區[1]。在正常生理條件下MIC-1主要以前體形式存在于細胞內，高表達于胎盤組織，在胃、結腸、前列腺、肝、胰腺、肺等組織中呈低表達甚至不表達。但在病理條件下(如腫瘤、急性損傷或炎癥時)呈明顯高表達[2]，MIC-1被水解后釋放到血液中作為一種細胞因子作用于細胞表面受體發揮作用[3]。

2 MIC-1在消化道腫瘤中的表達

2.1MIC-1在食管癌中的表達 付超等[4]研究顯示，食管癌患者血清MIC-1水平顯著高于正常對照組及食管良性疾病對照組，同時根據受試者工作特征曲線比較了它與癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、CA199的診斷價值，發現當設定臨界值為550 ng/L時，診斷食管癌靈敏度和特異度達到最佳，分別為82.3%和76.7%，因此認為MIC-1在食管癌早期診斷中具有重要的研究前景。賀飛[5]研究了MIC-1及尿激酶型纖溶酶原激活物(urokinase-type plasminogen activator，uPA)在食管鱗狀細胞癌組織中的表達，發現在食管黏膜組織、癌旁不典型增生組織和鱗狀細胞癌組織中MIC-1及uPA的陽性表達及mRNA相對含量均依次升高，且隨著組織的分化程度降低，兩者蛋白及mRNA表達逐漸增高，TNM分期在Ⅲ～Ⅳ級患者其表達率均高于分期在Ⅰ～Ⅱ級者。同時伴隨有淋巴結轉移的患者其MIC-1和uPA表達亦顯著高于無淋巴結轉移者，提示MIC-1的表達與食管癌的發生及惡性程度均存在一定的關聯。

2.2MIC-1在胃癌中的表達 欒天燕等[6]通過對患者正常胃黏膜、胃炎及胃癌組織進行研究發現，MIC-1及uPA蛋白在胃癌組織中的表達分別為68.4%和67.1%，顯著高于正常胃黏膜和胃炎組織，認為MIC-1可能通過上調uPA系統增強胃癌腫瘤細胞的侵襲性。同時通過對46例胃癌患者3年隨訪發現，MIC-1陽性表達組生存率顯著低于陰性組。管華琴等[7]應用半定量反轉錄-聚合酶鏈反應法分別研究了MIC-1 mRNA在胃癌癌組織、癌旁5 cm內組織、癌旁10 cm外組織及胃癌前病變黏膜組織中的表達，結果顯示MIC-1 mRNA在胃癌組織中的表達陽性率和相對表達量均顯著高于癌旁組織及癌前病變組織。

MIC-1在胃癌患者血清中亦呈高表達，王小兵等[8]通過酶聯免疫吸附測定法檢測了179例不同臨床分期的胃癌患者，結果顯示胃癌患者血清MIC-1水平顯著高于正常對照和良性疾病組，并在早期胃癌(Ⅰ期和Ⅱ期)中，其診斷敏感性優于CEA和CA199。李揚帆等[9]研究了70例胃癌標本，發現癌細胞浸潤程度較深，伴有淋巴結轉移的晚期胃癌組MIC-1蛋白陽性表達率顯著高于未浸潤至漿膜、無淋巴結轉移的早期胃癌組。還比較了胃癌復發者和未復發者MIC-1表達的差異，顯示在復發組陽性表達率為87.2%，顯著高于非復發組的48.4%，但MIC-1的表達與性別、年齡、腫瘤大小無關。

2.3MIC-1在胰腺癌中的表達 胰腺癌起病隱匿，早期難以發現，同時因組織標本難以獲得，臨床研究多從血清標本入手。王小兵等[10]通過對552例不同臨床分期的胰腺癌患者研究發現，胰腺癌患者組血清MIC-1水平顯著高于胰腺良性腫瘤組、慢性胰腺炎組及正常健康對照組。該研究還發現早期胰腺癌患者血清MIC-1水平在手術后顯著下降，腫瘤進展時又顯著升高。在研究中24例復發者或治療后進展的患者MIC-1水平都再次出現了升高，有的甚至高于治療前，而同比CEA和CA199無明顯變化。在早期診斷方面，MIC-1對Ⅰ期和Ⅱ期胰腺癌的診斷靈敏度達77.9%，遠優于CEA和CA199。邵長君等[11]研究了171例胰腺癌患者血清MIC-1的表達，顯示MIC-1對胰腺癌的靈敏度和特異度分別為83.6%和88.9%，優于CA1991和CA242。MIC-1在胰腺癌中的高表達，揭示了它在早期診斷方面的重要價值。

2.4MIC-1在腸癌中的表達 多項研究表明，MIC-1在腸癌組織及血清中呈高表達。Welsh等[12]用免疫組織化學法檢測出結腸癌組織中有MIC-1表達，而正常結腸組織不表達。酶聯免疫吸附法顯示，結直腸腺瘤患者血清MIC-1水平也較正常組顯著升高，但低于結直腸癌水平，故認為MIC-1水平的升高伴隨著整個腫瘤進展過程。Brown等[13]報道腸癌患者不僅能特異性地表達MIC-1，而且與腸癌的臨床分期、浸潤、轉移等特征密切相關，可作為評價腸癌浸潤、轉移和預后的一個重要指標。鄭佳等[14]研究顯示，隨著直腸癌患者Dukes分期的增加，血清MIC-1的表達亦逐漸升高，在早期(A、B期)升高無統計學意義，但C、D期MIC-1水平分別為(993±470) ng/L、(1644±940) ng/L，較A、B期的(560±210) ng/L、(660±354) ng/L顯著升高。王志宇等[15]研究顯示，73例直腸癌患者MIC-1呈陽性表達，并與直腸癌腫瘤臨床分期、浸潤深度、淋巴結轉移呈顯著相關性，即分期越晚、腫瘤浸潤越深，MIC-1的陽性表達率越高。相關性分析還表明，MIC-1的表達與血管內皮生長因子、p53的表達呈正相關，分析認為MIC-1可能通過p53途徑上調血管內皮生長因子的表達，促進腫瘤細胞的增殖，加速腫瘤的侵襲和轉移，同時促使腫瘤細胞分泌更多的血管生成因子，加速血管的生成，從而導致疾病惡性進展。

3 MIC-1在消化道腫瘤中的作用機制

在上述研究中MIC-1的表達與食管、胃、腸、胰腺腫瘤的發展、分期、預后具有顯著相關性，表明MIC-1在促進腫瘤進展中起到積極作用，其作用機制可能通過多種途徑實現。Graichen等[16]認為，MIC-1是通過抑制細胞周期蛋白(cyclinD1)抑癌基因的表達而促進胃腸道固體瘤的發生。Huh等[17]認為可能是通過V600EB-Raf信號通路促進MIC-1的表達，促使腫瘤細胞增殖。Kim等[18]認為MIC-1還可通過促進調蛋白2受體的超激活，以及表皮生長因子受體、調蛋白2等酪氨酸磷酸化從而激活胞外信號調節激酶1/2和蛋白激酶，增強腫瘤侵襲性和轉移能力。還有研究表明[19]，MIC-1促進腫瘤惡化進展的機制可能為MIC-1抑制了聯蛋白δ1基因的表達,通過增強蛋白水解酶活性，增加間質膠原的降解，從而降低癌細胞的黏附力，促進癌細胞的分離、遷徙和轉移。

同時又有部分研究認為MIC-1具有抑制腫瘤的作用，杜中紅等[20]報道其機制主要是抗腫瘤形成和促進腫瘤細胞凋亡發現，MIC-1可誘導p53磷酸化并且加強p21抑制細胞生長作用，通過膜1型基質金屬蛋白酶裂解MIC-1前體并加強MIC-1的作用。Jang等[21]研究表明，蘇林酸是一種最強的MIC-1誘導劑，在缺乏內源性環加氧酶2的胃癌細胞株SUN601中，蘇林酸所誘導表達的MIC-1與腫瘤細胞凋亡增加和細胞活力下降密切相關。在Baek等[22]用HCT-116結腸癌細胞轉染子異種嫁接的裸鼠模型中，MIC-1的超常表達導致了癌細胞活力的下降以及腫瘤體積明顯縮小，其機制尚未完全明了，可能與通過磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/糖原合成酶激酶-3β通路促進了腫瘤細胞的凋亡有關。

MIC-1的作用遠不止這些，研究還表明MIC-1與腫瘤相關性厭食和體質量下降也存在一定關系，高水平的血清MIC-1表達能導致腫瘤患者食欲、體質量的迅速下降。超常表達MIC-1的腫瘤大鼠，其攝食量比正常大鼠減少32%，而被相應的抗體阻斷以后，食欲和體質量下降均能被逆轉，其中每注射1 mg MIC-mAb就能使體質量增加約14%，而在連續使用17 d后，體質量基本能恢復。其作用機制可能是通過轉化生長因子-β受體 Ⅱ 作用于下丘腦弓狀核，從而介導對食欲的控制，導致食欲下降，體質量減輕[23]。

4 展 望

MIC-1在食管、胃、胰腺、腸多種消化道腫瘤中均呈高表達，且研究顯示與腫瘤的分期、淋巴結轉移、組織的浸潤均存在相關性，與腫瘤的發生、發展、預后密切相關。同時作為一種新的消化道腫瘤標志物顯示出了自己的優越性，尤其是在胃癌及胰腺癌的診斷中，其敏感性及特異性均優于現有的CEA和CA199，具有重要的臨床價值。MIC-1在腫瘤的演進過程中所表現出來的促癌作用與抑癌作用可能與不同階段腫瘤的特性以及不同因子介導的微環境有關，同時與MIC-1基因的多態性亦存在一定的關系。

可見，MIC-1的生物學特性以及它在腫瘤中的作用機制相當復雜，其特異性受體仍不是很明確，有待進一步深入研究。

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