右美托咪定用于心血管手術麻醉的研究進展

趙聚釗 王鶴昕 王洪武

右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)是新一代高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑。1999年12月DEX被美國FDA批準，應用于術后ICU機械通氣患者的鎮靜，2008年被批準用于ICU外患者的鎮靜。由于其良好的鎮靜效果及沒有呼吸抑制作用，臨床嘗試將DEX與其他藥物聯合應用于心臟外科手術，逐漸成為心血管麻醉中重要的輔助用藥。本綜述將展示DEX在心血管麻醉中應用的新見解，分析其在成人和小兒心血管手術麻醉中的應用及優勢，并探討DEX所具有的潛在心肌保護作用及其機制。

一、DEX臨床藥理特性

作為高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，DEX與α2、α1腎上腺受體結合的比例約為1620∶1，比可樂定高8倍[1]。DEX具有劑量依賴性鎮靜和催眠作用，其鎮靜作用的靶點主要位于中樞藍斑核，藍斑核是腦內受體最密集的區域，負責調節覺醒與睡眠[2]。DEX產生的鎮靜作用類似于生理睡眠，且不抑制呼吸。同時通過激動位于中樞神經系統及外周的α2受體，還具有鎮痛、交感阻滯及抑制應激反應的作用[3]。

DEX還通過作用于脊髓突觸前膜和后膜上的受體，抑制腎上腺素的釋放，抑制疼痛信號向大腦傳遞而參與鎮痛調節。此外，DEX還有利尿、抗寒戰和減少術后躁動及譫妄等作用。其分布半衰期約為6min，消除半衰期約為2h。DEX與血漿蛋白結合度高，分布容積較大。DEX與葡糖醛酸結合在肝臟由細胞色素P450酶系統代謝[4]。代謝產物主要通過腎臟經尿液排泄。

DEX作用于中樞和外周神經系統的交感神經末梢，減少去甲腎上腺素的釋放，從而使血壓下降、心率減慢。對18個臨床研究的薈萃分析得出，DEX可穩定血壓和心率，并可防止術后神經系統不良反應的發生。但當患者血容量不足或合并有心臟傳導阻滯時應謹慎應用[5]。

二、成人心臟病手術麻醉的應用

DEX具有鎮靜、鎮痛、抗交感、抑制應激作用，在成人心臟病手術麻醉中的應用逐漸增多。Curtis等[6]回顧了582例成人冠狀動脈旁路移植術(CABG)和心臟瓣膜置換手術的患者術后接受以DEX或丙泊酚為基礎的鎮靜數據。DEX組實現早期拔管比丙泊酚組更多。在ICU停留時間、病死率上兩組未見差異，DEX組的平均術后拔管時間和平均住院時間均短于丙泊酚組，但丙泊酚組住院費用略高。

1.冠狀動脈旁路移植術麻醉中的應用:在CABG術中，麻醉和手術的刺激引起兒茶酚胺和其他應激激素的釋放，導致心率增快和血壓升高，從而引起心肌耗氧量增加、心肌缺血加重。Kabukcu等[7]選擇20例行CABG患者，DEX負荷劑量為1μg/(kg·h)持續輸注10min后以0.2～0.4μg/(kg·h)輸注維持，結果顯示隨著DEX的輸注，術中沒有嚴重的低血壓和心動過緩發生，胸骨劈開和體外循環(CPB)期間血壓和心率沒有明顯的升高，能維持手術期間的血流動力學的穩定，證實DEX可以安全地為此類手術提供一個穩定的血流動力學狀態。Sulaiman等[8]的研究表明，DEX可以使接受CABG患者的血漿兒茶酚胺水平降低，降低圍麻醉期心律失常的發生率。應激反應是圍術期心血管并發癥的重要因素，DEX可以通過控制應激反應，有效降低心臟手術患者心肌梗死等圍術期心血管并發癥。一項回歸性研究分析了行CABG和CABG聯合瓣膜手術1134名患者，568名接受靜脈注射DEX和566名作為對照組。結果圍術期使用DEX患者術后一年內病死率減少，術后譫妄發生率降低[9]。另一項研究中接受非停跳冠狀動脈旁路移植術(OPCAB)162例患者隨機分為對照組和DEX組，結果發現DEX減輕了OPCAB患者術后心肌損傷，有心肌保護作用[10]。

2.瓣膜置換術麻醉中應用:王瑞雯等[11]觀察擇期瓣膜置換術患者30例，發現誘導期靜脈預先注射DEX能明顯加深麻醉，BIS降低，減少瓣膜置換術患者氣管內插管期心血管反應，血流動力學更加平穩，適合在臨床中應用。張加強等[12]在CPB下心臟瓣膜置換術中，靜脈注射DEX 1μg/kg負荷量，隨后以0.05μg/(kg·h)速率持續靜脈滴注，結果得出可以減輕患者的炎性反應，從而減輕其腦損傷。因此，DEX成為心臟瓣膜病手術麻醉中較理想的輔助用藥。

三、小兒先天性心臟病手術麻醉的應用

DEX對傳導系統的作用主要通過抑制交感神經系統、竇房結功能而使心率減慢。Tobias等[13]研究證實DEX作用于小兒心血管系統，能有效地預防和治療快速心律失常。DEX很少引起呼吸抑制，很適用于先天性心臟病術后鎮靜、鎮痛。

1.小兒心臟病手術麻醉的應用:心血管病手術中α2激動劑可以通過抑制手術中的應激反應而降低心血管并發癥的發生率。Naguib等[14]將CPB先心病患兒隨機分為3組，低劑量芬太尼組(10μg/kg)、高劑量芬太尼組(25μg/kg)以及低劑量芬太尼復合DEX組[為 1μg/kg負荷劑量后通過靜脈滴注0.5μg/(kg·h)直至停止CPB]。研究發現，低劑量芬太尼術中應激反應最重(導致患兒嚴重凝血功能障礙和較高輸血需求)。高劑量的芬太尼可以充分抑制應激反應。當與低劑量相比，低劑量芬太尼復合DE組應激反應較輕，同時實現了更早拔除氣管導管和更好的術后疼痛控制。邱永升等[15]將DEX應用于CPB手術的患兒，發現可以降低S-100蛋白和NSE的上升幅度，減少S-100β蛋白和NSE釋放，減少術后神經并發癥的發生，從而得出DEX可以減輕CPB對嬰幼兒造成的腦損傷，且血流動力學穩定。張燕等[16]對于 CPB下法洛四聯癥矯正術患兒應用了DEX，發現術中靜脈滴注 DEX 0.6μg/(kg·h)可產生一定的心肌保護效應。Chrysostomou等[17]也肯定了DEX在先天性心臟病患兒手術中使用的安全性，與對照組相比，使用DEX可以降低患兒圍術期發生室上性心律失常和快速心律失常的概率。

2.小兒心臟病術后鎮靜的應用:DEX在小兒先天性心臟病術后機械通氣鎮靜中應用報道較多。它可以溫和地降低血壓、心率，對心臟的后負荷、排出量影響較小，對心肌功能和肺血管阻力無直接影響，同時DEX長期應用未見明顯快速耐受、反彈性停藥反應及成癮性[18]。在ICU中DEX可用于小兒機械通氣、各種有創操作的鎮靜及小兒躁動的防治，顯示了強大的應用潛力和廣泛前景。齊娟等[19]選擇小兒先天性心臟病房間隔缺損修補或室間隔缺損修補手術的小兒患者40例，心臟手術后使用0.3μg/(kg·h)Dex持續靜脈滴注可提供良好的鎮靜、鎮痛作用，不延長術后拔管時間。有研究推薦應用DEX以0.6μg/(kg·h)的劑量靜脈滴注達到更穩定、持久鎮靜、鎮痛效果[20]。因此，DEX 0.3～0.6μg/(kg·h)靜脈滴注作為小兒先天性心臟病術后鎮靜藥物安全有效，具有一定鎮痛作用，且呼吸抑制作用小，能減少阿片類鎮痛藥物用量及不良反應的發生。

3.小兒心導管介入手術麻醉的應用:小兒行心導管介入術時需要在不影響呼吸的前提下進行深度鎮靜，從而保證操作的安全性與精確性。Ulger等[21]研究發現:將DEX配伍氯胺酮、丙泊酚用于小兒心導管介入術與僅使用氯胺酮和丙泊酚相比，可降低患兒心率、蘇醒時間及呼吸道支持比例，減少進行局麻操作、心導管介入術中患兒出現的體動，更有利于血流動力學平穩。Kunisawa等[22]為先天性心臟病患兒行介入手術麻醉時發現單獨使用DEX可以避免呼吸抑制、保證呼吸道通暢，在腦電雙頻指數的監測下調整DEX的劑量1～15μg/(kg·h)，血漿中DEX的最大濃度為6.1μg/L，平均濃度為4.1μg/L，手術順利完成。但大劑量使用的安全性尚需進一步研究。

四、DEX心肌保護機制

有關DEX心肌保護的大量的研究工作多限于動物實驗。研究表明，Dex對離體大鼠心臟的心肌缺血/再灌注損(ischemia/reperfusion injury，I/RI)有確切的保護作用[23]。類似的研究顯示，DEX可以抑制豬心肌 I/RI[24]。Ibacache 等[25]已證實，在大鼠體外或體內心肌I/RI模型上，使用DEX預處理均具有心肌保護作用，其分子水平的可能機制就是DEX與心臟α2受體結合，激活了信號轉導通路，然后活化下游蛋白，進而改善了心功能。

心肌肌鈣蛋白T(cTnT)和肌酸激酶同工酶(CK-MB)可評價心肌I/RI的程度。秦智剛等[26]在研究中發現DEX組患者cTnT水平較對照組明顯降低，證實DEX具有心肌保護作用。郝楠楠等[27]認為DEX對心肌I/RI的保護作用機制包括抗氧化作用、調節機體凋亡、降低炎性因子的表達、影響紅細胞變形能力等。在臨床中DEX可以產生心肌保護的應用劑量，使用方法以及其對心肌I/RI保護作用機制等還有待于進行深入的臨床研究。

研究表明，DEX作為麻醉輔助用藥，其穩定血流動力學、抗應激、器官保護等作用在心血管手術麻醉應用中具有諸多優勢，前景廣闊。DEX對心肌及其他器官的保護作用機制尚需開展進一步臨床研究。

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