維生素D與胃腸道疾病

馬衛(wèi)寧 洪建國

維生素D又稱鈣化醇，是一種脂溶性維生素，主要來自食物和日光紫外線照射。維生素D的許多生物學(xué)功能都是通過維生素D受體(VDR)介導(dǎo)調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄實(shí)現(xiàn)的，而機(jī)體的每個(gè)細(xì)胞和組織均含有VDR，包括腦、心臟、胰腺、皮膚和胃腸道等。因此維生素D缺乏與多種疾病的發(fā)生有關(guān)。

一、維生素D代謝及作用

大多數(shù)人的維生素D是源于皮膚照射紫外線，這可導(dǎo)致7-脫氫膽固醇通過光化學(xué)作用轉(zhuǎn)換為膽鈣化醇(維生素D3)。隨后膽鈣化醇被肝臟中的25-羥化酶轉(zhuǎn)化為25-OH維生素D，其為循環(huán)中主要的維生素D代謝物?；旧?5-OH維生素D是無生物活性的，但其半衰期較長，使得它成為評估維生素D水平的最佳指標(biāo)。最后，通過腎臟的25-OH維生素D 1-α羥化酶使25-OH維生素D轉(zhuǎn)化為具有生物活性的維生素D代謝物，1，25-(OH)2維生素D3。維生素D的生物效應(yīng)由細(xì)胞內(nèi)特異的VDRs介導(dǎo)，它是一種核受體超家族成員，廣泛分布于呼吸道、骨骼、小腸等組織或器官中。首先，游離的1，25-(OH)2VD3以彌散方式進(jìn)入細(xì)胞后，可迅速轉(zhuǎn)移至核內(nèi)，與VDRs結(jié)合并引起VDRs構(gòu)象變化和磷酸化，并與共激活因子如類視黃醇X受體結(jié)合形成異二聚體，再與靶基因啟動(dòng)子區(qū)域的維生素D反應(yīng)元結(jié)合，促進(jìn)靶基因的轉(zhuǎn)錄與翻譯過程，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)其生物學(xué)功能。

除了維生素D在鈣磷內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵的內(nèi)分泌作用外，維生素D還參與宿主防御、炎癥、免疫調(diào)節(jié)和修復(fù)等一系列病理生理過程。大量研究顯示，維生素D不足與炎癥性腸病、腹瀉等胃腸道疾病相關(guān)。此外，維生素D還可以抑制惡性腫瘤細(xì)胞系的增生、分化，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，對胸部、結(jié)腸、前列腺癌的發(fā)生起到保護(hù)作用[1]。有研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充維生素D和鈣可以降低絕經(jīng)后婦女的患癌風(fēng)險(xiǎn)[2]。

二、維生素D與炎癥性腸病

炎癥性腸病(inflammatory bowel diseases，IBDs)是病因未明的免疫性、慢性、復(fù)發(fā)性腸道性疾病的總稱，包括克羅恩病(Crohn's disease，CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)。遺傳易感性和環(huán)境因素(包括吸煙、感染、服用非甾體類抗炎藥、口服避孕藥等[3])以及微生物環(huán)境相互作用，共同引起IBDs。其可能的致病因素包括腸黏膜T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答失調(diào)，腸道黏膜屏障功能受損，核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域2(nucleotide-binding oligomerization domain containing2，NOD2)不足[4]。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，1，25維生素D是NOD2表達(dá)的直接誘導(dǎo)物，這說明維生素D的不足或缺乏是CD發(fā)生的一個(gè)關(guān)鍵因素[5]。

大量流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，IBDs發(fā)生率與緯度相關(guān)，緯度越高的地方，發(fā)生率就越高，例如北美洲和北歐[6，7]。另有報(bào)道稱，季節(jié)變化可引發(fā)和加重 IBDs，如UC發(fā)病高峰在12月份，CD復(fù)發(fā)高峰在秋季和冬季。這可能是由于日照時(shí)間短，導(dǎo)致生成的維生素D不足的緣故。El-Matary等[8]對60名新診斷的IBDs患兒(39名CD患者，21名UC患者)行25-OH維生素D檢測，結(jié)果顯示CD組患兒66.7±27.3nmol/L、UC組56.9±22nmol/L、對照組81.71±15.4nmol/L，CD組、UC組與健康對照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.04)，說明IBDs患者維生素D水平較健康人降低。Ulitsky等[9]對504名IBD患者(403名CD和101名UC)進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)49.8%的IBDs患者維生素D缺乏，CD、UC患者維生素D缺乏的比例分別為45.6%、50.9%。Fu等[10]對60名UC患者和50名CD患者進(jìn)行前瞻性研究顯示，所有患者中39%發(fā)生維生素D缺乏，UC和CD維生素D缺乏發(fā)生率分別為36.7% 、42.5%。不僅IBDs患者的維生素D水平低，而且還與患者的IBDs嚴(yán)重性相關(guān)。Ulitsky等[9]研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏患者與CD活動(dòng)性相關(guān)(回歸系數(shù)1.07，95%CI:0.43～1.71)。Fu等[10]研究結(jié)果顯示CD嚴(yán)重程度與維生素D水平趨向于負(fù)相關(guān)。另有研究顯示，補(bǔ)充維生素D對IL-10敲除(IL-10 Knock Out)動(dòng)物模型合并維生素D 缺乏引起的 IBDs有治療作用[11，12]。

雖然維生素D缺乏已在IBD患者中有所描述，同時(shí)維生素D確實(shí)在IBD發(fā)病機(jī)制中起到一定作用，但是維生素D缺乏是IBD所引起亦或者是IBD發(fā)病的誘因至今未明。維生素D與IBD之間的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。

三、維生素D與大腸癌

大腸癌(colorectal cancer，CRC)是常見的消化道惡性腫瘤，發(fā)生率僅次于胃癌和食道癌。全球每年新發(fā)大腸癌病人高達(dá)120萬，每年大約有60萬人死于大腸癌。據(jù)美國癌癥協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)，2012年新發(fā)結(jié)腸癌10.3萬人，新發(fā)直腸癌4萬人[13]。1980年 Garland等首次提出維生素D不足可能與大腸癌的高發(fā)生率相關(guān)的假設(shè)。

有大量研究顯示維生素D的水平與大腸癌患病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。最近Zgaga等[14]對2645人(1057大腸癌患者和1588正常人)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)患病組維生素D水平低于對照組。2011年一項(xiàng)包含1822名結(jié)腸癌和868名直腸癌患者的Meta分析顯示，增加維生素D水平可以降低大腸癌發(fā)生率[15]。Yin等[16]對3556名患者分析發(fā)現(xiàn)，提高維生素D 20ng/ml，可以降低結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)59%、直腸癌風(fēng)險(xiǎn)22%。以上均說明維生素D水平不足與大腸癌發(fā)生率相關(guān)。而確立因果關(guān)系的金標(biāo)準(zhǔn)是雙盲、安慰劑對照、隨機(jī)干預(yù)實(shí)驗(yàn)。2006年發(fā)表于《新英格蘭雜志》的研究對36282名絕經(jīng)后婦女每天給予400IU維生素D+1000mg鈣或安慰劑，7年時(shí)間里發(fā)現(xiàn)兩組之間大腸癌發(fā)生率無明顯差異[17]。同樣在 Trivedi等[18]的隨機(jī)試驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)治療組和安慰劑組之間無明顯差異。雖然隨機(jī)試驗(yàn)是金標(biāo)準(zhǔn)，但它的一些局限性可能會(huì)影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果，如樣本量小、隨訪時(shí)間短、維生素D劑量小等。

大量的研究均證實(shí)維生素D與大腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，但是仍需進(jìn)行樣本量大、隨訪時(shí)間長的雙盲、安慰劑對照、隨機(jī)干預(yù)實(shí)驗(yàn)加以佐證。

四、維生素D與胃癌

胃癌是第4大最常見的惡性腫瘤，盡管這些年其發(fā)生率和病死率有所下降，但仍高居癌癥導(dǎo)致死亡的第2位因素，尤其是在東亞的一些國家，如日本和中國。日本、中國等每年新發(fā)病例高達(dá)80人/10萬人。胃癌5年生存率僅為10%～21%。許多因素可以引發(fā)胃癌，如高鹽飲食、烤肉、幽門螺桿菌感染等。既往的研究顯示，低水平的維生素D與胃癌的發(fā)生率增加相關(guān);而高水平維生素D可以降低胃癌的發(fā)生率。

近期一些研究發(fā)現(xiàn)維生素D具有抗癌的作用。Baek等[19]研究發(fā)現(xiàn)與對照組相比，給予維生素D治療組可以抑制SNU1和SNU638胃癌細(xì)胞的活性，并且給予10μmol/L維生素D可以抑制80%腫瘤細(xì)胞的活性。Park等[20]研究顯示給予維生素D類似物可以增加細(xì)胞周期中G0/G1期的細(xì)胞數(shù)，同時(shí)可以減少S期和G2/M期的細(xì)胞數(shù)，這說明維生素D可以有效抑制細(xì)胞周期進(jìn)程。Pan等給予未分化HGC-27腺瘤細(xì)胞維生素D處理，發(fā)現(xiàn)早期腺瘤細(xì)胞凋亡率從1.03%升至5.87%，后期凋亡率從1.46%升至5.55%，證明維生素D可以引起胃癌細(xì)胞的凋亡。

此外，維生素D水平還可以評估胃癌患者預(yù)后。Ren等對197例胃癌患者進(jìn)行血清學(xué)維生素D水平和預(yù)后相關(guān)性研究顯示高水平組5年生存率為57.8%，而低水平組5年生存率為43%;高水平組和低水平組的平均生存時(shí)間分別為67.3個(gè)月和54個(gè)月。結(jié)果提示高水平維生素D可以提高腫瘤患者生存時(shí)間。

五、維生素D與其他胃腸道疾病

胃炎是胃黏膜炎癥的統(tǒng)稱，是胃腸道常見病，可分為急性和慢性兩類。按病因可分為自身免疫性胃炎、幽門螺桿菌胃炎等。Antico等對62例自身免疫性胃炎、21例幽門螺桿菌胃炎、54例非特異性胃炎、212例健康者和36384例門診患者進(jìn)行維生素D水平檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)自身免疫性胃炎及幽門螺桿菌胃炎患者維生素D水平低于非特異性胃炎患者、健康者及門診患者。

胃腸炎通常因微生物感染引起，也可因化學(xué)毒物或藥品導(dǎo)致。典型臨床表現(xiàn)為腹瀉、惡心、嘔吐及腹痛。有研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏者，胃腸炎發(fā)生率較高。Thornton等[21]對3202名5～12歲兒童進(jìn)行跟蹤調(diào)查發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏(＜50nmol/L)兒童的腹瀉、嘔吐發(fā)生率高于維生素D充足(≥75nmol/L)兒童，并且維生素D缺乏兒童的出現(xiàn)腹瀉、嘔吐的時(shí)間是維生素D充足兒童的兩倍?？赡苁蔷S生素D缺乏通過影響感染易感性來增加胃腸炎發(fā)生率。

六、展 望

大量研究顯示，維生素D缺乏與許多胃腸道疾病有關(guān)。然而維生素D不足與胃腸道疾病的發(fā)病機(jī)制尚未闡明，而且維生素D的臨床價(jià)值還有待進(jìn)一步研究。但1，25-(OH)2維生素D作為一種新發(fā)現(xiàn)的免疫調(diào)節(jié)劑，同時(shí)具有抑制惡性腫瘤細(xì)胞系的增殖、分化，促進(jìn)凋亡的作用，既能達(dá)到預(yù)防和治療疾病的目的，又不會(huì)產(chǎn)生全身性免疫抑制作用，所以有理由相信隨著維生素D與胃腸道疾病相關(guān)性的深入研究，胃腸道疾病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)一步闡明，臨床應(yīng)用價(jià)值的進(jìn)一步明確，以及維生素D新型類似物的研制開發(fā)，維生素D及其類似物有望應(yīng)用于臨床，為疾病的治療和預(yù)防提供新的方法。

1 Nagpal S，Na S，Rathnachalam R.Noncalcemic actions of vitamin D receptor ligands[J].Endocr Rev，2010，26(5):662-687

2 Lappe JM，Travers-Gustafson D，Davies KM，et al.Vitamin D and calcium supplementation reduces cancer risk:results of a randomized trial[J].Am J Clin Nutr，2007，85(6):1586-1591

3 Nunes T FG，Danese S，Sans M.Familial aggregation in inflammatory bowel disease:is it genes or environment?[J].World J Gastroenterol，2011，17(22):2715-2722

4 Maitreyi R，Andrew NM，Julian RF，et al.Vitamin D and gastrointestinal diseases:inflammatory bowel disease and colorectal cancer[J].Ther Adv Gastroenterol，2011，4(1):49-62

5 Wang TT，Dabbas B，Laperriere D，et al.Direct and indirect induction by 1，25 dihydroxyvita-min D3 of the NOD2/CARD15-defnsin beta2 innate immune pathway defective in Crohn disease[J].J Biol Chem，2010，285(4):2227-2231

6 Cantorna MT.Vitamin D and its role in immunology:multiple sclerosis，and inflammatory bowel disease[J].Progress in Biophysics and Molecular Biology，2006，92(1):60-64

7 Carrillo-Vico A，Guerrero JM，Lardone PJ，et al.A review of the multiple actions of melatonin on the immune system[J].Endocrine，2005，27(2):189-200

8 El-Matary W，Sikora S，Spady D.Bone mineral density，vitamin D，and disease activity in children newly diagnosed with in flammatory bowel disease[J].Dig Dis Sci，2011，56:825-829

9 Ulitsky A，Ananthakrishnan AN，Naik A，et al.Vitamin D deficiency in patients with inflammatory bowel disease:association with disease activity and quality of life[J].JPEN J Parenter Enteral Nutr，2011，35:308-316

10 Fu YT，Chatur N，Cheong-Lee C，et al.Hypovitaminosis D in adults with in flammatory bowel disease:potential role of ethnicity[J].Dig Dis Sci 2012，57:2144-2148

11 Cantorna MT，Munsick C，Bemiss C，et al.1，25-Dihydroxycholecalciferol prevents and ameliorates symptoms of experimental murine inflammatory bowel disease[J].J Nutr，2000，130:2648-2652

12 Zhu Y，Mahon BD，F(xiàn)roicu M，et al.Calcium and 1 alpha，25-dihydroxyvitamin D3 target the TNF-alpha pathway to suppress experimental inflammatory bowel disease[J].Eur J Immunol，2005，35:217-224

13 American Cancer Society.Cancer facts and figures 2012[J].Atlanta:American Cancer Society，2012

14 Zgaga L，Agakov F，Theodoratou E，et al.Model selection approach suggests causal association between 25-hydroxyvitamin D and colorectal cancer[J].PLoS One，2013，8(5):e63475

15 Lee JE，Li H，Chan AT，et al.Circulating levels of vitamin D and colon and rectal cancer:the Physicians'Health Study and a meta-analysis of prospective studies[J].Cancer Prev Res，2011，4(5):735-743

16 Yin L，Grandi N，Raum E，et al.Meta-analysis:longitudinal studies of serum vitamin D andcolorectal cancer risk[J].Alim Pharmacol Ther，2009，30:113-125

17 Wactawski-Wende J，Kotchen JM，Anderson GL，et al.Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of colorectal cancer[J].N Engl J Med，2006，354(7):684-696

18 Trivedi DP，Doll R，Khaw KT.Effect of four monthly oral vitamin D3(cholecalciferol)supplementation on fractures and mortality in men and women living in the community:randomised double blind controlled trial[J].BMJ，2003，326(7387):469

19 Baek S，Lee YS，Shim HE，et al.Vitamin D3 regulates cell viability in gastric cancer and cholangiocarcinoma[J].Anat Cell Biol，2011，44(3):204-209

20 Park MR，Lee JH，Park MS，et al.Suppressive effect of 19-nor-1α-25-dihydroxyvitamin D2 on gastric cancer cells and peritoneal metastasis model[J].J Korean Med Sci，2012，27(9):1037-1043

21 Thornton KA，Marín C，Mora-Plazas M，et al.Vitamin D deficiency associated with increased incidence of gastrointestinal and ear infectionsin school-age children[J].Pediatr Infect Dis J，2013，32(6):585-593