探討低血糖與心律失常的關系

王光宇 張慶勇

據估計，到2030年全球糖尿病患者將達到4.39億[1]。嚴格控制血糖是糖尿病患者共同目標。但是有研究表明，與傳統的降糖療法相比，嚴格控制血糖增加了嚴重低血糖的發生率[2]。通過胰島素規格的改善、胰島素泵的使用以及連續血糖監測系統的完善，提高了糖尿病患者的生存質量，減少了傳統胰島素治療的不良反應。眾所周知，高血糖對人體有害，然而，低血糖的危害卻鮮為人知。在糖尿病患者中，胰島素引起的低血糖致患者死亡比例高達10%[3]。胰島素劑量使用過量導致的死亡和睡眠死亡綜合征密切相關[4]。最近ORIGIN的研究報告指出，低血糖引起的惡性心律失常病死率增加了77%[5]。越來越多的臨床證據表明，低血糖能引起各種心律失常，包括室性心動過速、室性逸搏、竇性心動過緩等，反映在心電圖上就是QT間期延長、校正QT間期(QTc)延長、T波低平或倒置[2]。目前關于低血糖引起心律失常的具體機制還沒有清楚闡明，但是有多種機制表明參與了低血糖引起的心律失常。

一、低血糖、交感神經系統與心律失常

在最近的研究中，Reno等[6]用血糖鉗控制血糖濃度，觀察低血糖情況下大鼠心臟電活動，該實驗證實室性期前收縮和室性心動過速在此情況下很常見，用β受體阻滯劑可以降低病死率和減少心律失常的發生率，實驗表明低血糖情況下交感神經興奮和室性心律失常密切相關，進一步研究發現低血糖引起QT間期延長。Lee等[7]在低血糖條件下使用阿替洛爾顯著減少延長的QTc間期高峰期(448 vs 413ms)。Chow等[2]研究推測低血糖引起的竇性心動過緩及相關心律失常是由于副交感神經過度代償所致，此外還發現夜間低血糖發生的頻率明顯高于白天。這些研究表明低血糖引起的神經系統興奮參與心率失常的發生。值得注意的是，糖尿病患者的后期階段也有神經系統的病變，也可以導致QT間期的延長，所以不能一味地認為QT間期延長都是由于低血糖引起的。

二、低血糖、血鉀與心律失常

臨床上，不論血鉀高(＞5.5mmol/L)還是低(＜3.5mmol/L)，對心臟傳導系統都能產生抑制作用。大量的臨床證據顯示，發生低血糖時，血鉀降低[8，9]。目前認為血鉀降低有以下兩個原因:①高胰島素血癥;②β 腎上腺素能受體興奮[8，10]。Zhang 等[11]研究發現，低血糖抑制復極化K+離子通道，延長動作電位時程，導致QT間期延長，進一步研究發現低血糖抑制HERG K+離子通道，一種快速復極化的K+離子通道。Zhang等[11]發現低血糖時 IHERG電流強度為35.4±3.0 pA/pF，而正常血糖時 IHERG為88.5±7.4 pA/pF，兩者相差近2倍。究其原因是低血糖引起內源性ATP合成減少。先天性的HERG編碼基因缺陷導致的心源性猝死率大大增加[12]。Reno等[6]研究表明，在低血糖條件下外源性的補充K+可以降低病死率。前期的研究表明，通過調節血鉀維持在正常范圍可以減少心律失常的發生[13]。然而，也有相關報道發生低血糖時，QT間期延長，心率38次/分，此時血鉀濃度在正常范圍[14]。糖尿病患者大多都有外周神經病變，發生低血糖時由于個體之間的差異，維持血鉀平衡的能力也就有所差異。這也從另一方面說明低血糖時僅僅依靠低血鉀不能引起QT間期延長，還有其他的因素參與其中協同促進QT間期延長，導致心臟復極化延長，增加了心律失常的發生率和病死率[6]。

三、低血糖、血鈣與心律失常

心肌細胞內的Ca2+超載，可以觸發細胞膜上的Na-Ca交換體，當其驅動力足夠大時，引起非傳導性的動作電位和室性心動過速的發生[15]。最近的Nordin等[10]的一項研究指出，低血糖時，β腎上腺素能受體興奮引起細胞內的鈣離子超載。Ca2+超載同樣也增加了室顫發生率[16]。Chow 等[2]發現嚴重的低血糖可以導致心肌缺血，缺血又可以引起細胞內Ca2+超載。當然缺血本身就可以引起動作電位延長和心律失常的發生。最近的基礎研究發現，β腎上腺素受體激活和Ca2+超載可以引起細胞凋亡和壞死，低血糖本身也可以引起細胞死亡[17]。上述的研究都建立在觀察性實驗基礎之上，還缺乏具體的信號傳導機制的闡述。這就需要更深入的研究低血糖與血鈣的關系及Ca2+超載與心律失常的聯系。

四、低血糖、心肌缺血與心律失常

當發生低血糖時，交感神經系統興奮引起血流動力學改變，此時血管鈣化，柔韌性降低，附著在血管壁上的鈣化脂質就會脫落阻塞遠端的微血管。心肌細胞缺血壞死就會導致瘢痕愈合，電信號傳導就會發生障礙，形成了心律失常的解剖學基礎。最近Chow等[2]發現低血糖和心肌缺血相關，包括 T波低平，QTc間期增加及各種心律失常。Desouza等[18]研究19位有冠狀動脈疾病的糖尿病患者，連續72h的Holter檢測和血糖檢測，他們觀察到54次低血糖記錄，其中10次發生了胸痛癥狀，6次ST段明顯壓低。這都提示低血糖期間發生了心肌缺血。Markel等[19]早期研究也發現低血糖和T波倒置及ST段壓低相關，卻沒有心肌梗死相關證據。Libby等研究表明，低血糖時的心肌梗死面積明顯高于正常血糖時梗死面積。重要的是，增加的那部分心肌損傷和壞死并沒有因為使用普萊洛爾而抵消，這表明這部分心肌損傷并不主要由于β受體興奮所致。最近也有相關的臨床報道糖尿病患者發生低血糖時引起了心肌缺血癥狀，如心前區疼痛、肌鈣蛋白I增高及左束支傳導阻滯等。因此，不論從臨床還是基礎研究都表明低血糖能夠引起心肌缺血癥狀，但是具體的機制還是不清楚。

五、低血糖、應激反應與心律失常

最近的研究表明，急性低血糖時，促進炎性因子活化、抗纖溶系統激活、血小板聚集及血栓形成等，同時加快了動脈粥樣硬化病程進展[5]。復發性的低血糖事件可以改變血液黏滯度，促進血液形成高凝狀態，從而減少心肌微血管灌注。這一系列變化都提示低血糖與應激反應相關，但是具體的介導機制尚不清楚。

綜上所述，低血糖引起的心律失常機制是多種因素參與形成，不能用單一機制加以解釋。臨床上，盡量避免低血糖事件的發生，在某種程度上，低血糖的危害性比高血糖更嚴重。最近的一項Meta分析指出，低血糖不僅增加心血管疾病的病死率，而且也增加了心血管疾病的發生率，所以臨床醫生要重視低血糖事件的發生。在以后的基礎研究中，需要探索低血糖條件下其他可能的機制參與心率失常的發生，為臨床上發生低血糖事件提供治療對策。

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