早產兒腦白質損傷的發病機制及早期診斷方法的新進展

楊 芹(綜述)，王少華(審校)

(南華大學深圳福田婦幼保健院兒科，廣東 深圳 518045)

早產兒腦白質損傷是一種由于感染、缺氧、缺血等因素引起的腦白質神經膠質細胞損傷，主要發生在胎齡24～35周發育未成熟的早產兒，為早產兒最常見、最嚴重的腦損傷形式之一。腦白質軟化(periventricular leukomalacia，PVL)是其最嚴重的結局之一。自19世紀PVL正式命名以來，越來越引起國內外學者的重視。國外有文獻報道，早產兒腦損傷在歐美國家發生率為10%～12%[1]；有調查研究表明,超過25%的患兒可出現不同程度的神經發育延遲、協調能力差等,腦癱發生率也高達10%[2]。即使是未發生腦癱的患兒，仍有25%～50%在以后的生活中表現出認知障礙和學習能力低下[3]。由于其早期的臨床表現多不明顯，不利于及時干預及治療，因此了解其發生機制、盡早診斷顯得尤為重要。

1 病因及發病機制

1.1腦血管因素 許多病理學及影像學檢查證實，腦白質損傷主要是由于各種原因引起腦室周圍組織的供血不足。早產兒腦血管發育尚未成熟，是導致早產兒腦白質損傷發生的主要原因。腦白質血液供應主要是由大腦中動脈的長穿支和短穿支完成(部分來源于前、后動脈)。長穿支由大腦前、中、后動脈延伸，穿透腦皮質和皮質下白質，供應腦室周圍深部白質特別是側腦室角極部外側的血液，在孕期24～28周開始出現。此期，腦室周圍血流分布最少，最易損傷。短穿支則出現較晚，孕32周后數量才逐漸增多，終止于淺表的白質區，與長穿支匯合，使腦室周圍的終末動脈血供范圍縮小，減少了腦白質的缺血性損傷。有調查研究表明,胎齡越小,出生體質量越低,PVL發生率越高,損傷程度越重,說明腦白質損傷與腦血管的發育成熟度相關[4]。正常情況下，腦血管本身有一定的血流調節能力，以維持腦細胞需要的正常血流量。但早產兒血流的調節能力不足,自動調節范圍小，全身血流、血壓動力學的改變均易引起腦血管血流的變化，造成缺血/再灌注的損傷[5]。嚴重的低血壓、低碳酸血癥、休克、反復的呼吸暫停、酸中毒等一些嚴重疾病均可引起其自動調節能力受損,使PVL發病率增加[6]。

1.2少突膠質細胞損傷 腦白質的主要組成成分是神經膠質細胞和神經纖維，損傷的主要病理類型為少突膠質細胞(oligodendrocyte,OL)的凝固性壞死，導致腦白質容積減少及腦室擴大。OL主要包括OL前體,不成熟OL以及成熟OL，OL前體又包括早期OL前體和晚期OL前體，其中晚期OL前體是組成髓鞘的前體細胞，在孕23～32周分化最為活躍，對缺血缺氧、應激反應、谷氨酸增多等損傷較成熟OL敏感，此期也是早產兒腦白質損傷的好發期，晚期OL前體的易損性機制尚未完全明確，可能與晚期OL缺乏抗自由基能力、抗氧化等防御機制發育不完善有關[7-8]。缺氧缺血和宮內感染是早產兒腦白質損傷最主要的原因。腦組織發生缺血缺氧(主要是缺血/再灌注)損傷時，會產生大量自由基、谷氨酸。氧自由基通過損傷細胞脂質、阻斷遺傳物質合成和運輸使細胞發生凋亡。谷氨酸損傷OL前體主要通過兩種途徑：一種是通過激活谷氨酸和胱氨酸的交換，增加胱氨酸的消耗、減少谷胱甘肽合成，以此來減弱細胞對自由基清除，此為非受體途徑，稱自由基介導的OL前體細胞死亡；另一種是通過控制Ca2+通道的開放，增加Ca2+內流，從而激活脂肪酶、核酸內切酶等，此為受體途徑，稱OL前體細胞的神經毒性死亡。宮內感染一方面增大早產的概率，另一方面也會產生大量的炎性因子，通過不同途徑引發腦損傷[9]，有研究證明，宮內感染可能與Notch信號通路缺口有關[10]。炎性因子在早產兒腦白質損傷中的作用也是目前國內外研究的熱門話題。

2 診斷方法

在新生兒早期，單純依靠患兒的臨床表現很難確定早產兒腦白質損傷的發生，因為早產兒本身神經系統體征缺乏特異性，加上全身其他疾病，表現為反應差、肌張力低下等非特異性癥狀，很難與其他原發疾病癥狀鑒別，故需早期結合輔助檢查進行診斷。

2.1實驗室檢查 目前，對早產兒腦白質損傷的分子學機制進行研究發現，細胞因子在腦損傷的發生中起到重要作用。在病理學檢驗中發現細胞因子，如白細胞介素(interleukin，IL)、腫瘤壞死因子α、神經元特異性烯醇化酶(neuron specificenolase，NSE)等在腦損傷區呈高表達狀態，且在動物實驗中發現細胞因子出現的時間早于臨床癥狀及影像學等檢查結果。IL-6在腦組織中主要由星形膠質細胞和小膠質細胞產生，在免疫和炎性反應中發揮重要作用，是免疫-神經-內分泌網絡調節的重要分子。不良刺激和病毒感染均能促使IL-6產生增加。另有研究表明，IL-6在中樞神經系統具有神經保護和神經營養作用，是腦缺氧神經細胞死亡的一種重要內生拮抗劑，在正常情況下，IL-6水平極少，當發生腦損傷時，釋放量會顯著增加[11]。NSE是存在于大腦神經元和神經內分泌細胞內的一種蛋白質，細胞發生缺血缺氧等損傷時，細胞膜的結構和功能受到破壞，NSE便從細胞質中釋放出來，進入血液循環及腦脊液，從而其水平升高[12]。NSE為神經元的標志酶，且釋放量與腦損傷的程度呈正相關，它是腦損傷的敏感性和特異性指標[13]。有學者對早產兒血清中IL-6、NSE的變化進行研究，發現腦白質損傷患兒血清中IL-6、NSE在損傷急性期顯著升高，且與神經功能性缺損呈正相關，可作為評判腦白質損傷程度的指標[14]。Thomas[15]認為IL-1、腫瘤壞死因子α、IL-18在腦白質損傷中起到促進作用，且在腦脊液中水平顯著升高。PVL患兒血清IL-18升高，可用于早期診斷PVL[16]。在結合其高危因素、臨床表現及常規檢查的基礎上，動態監測炎性因子、NSE對早期發現早產兒腦白質損傷、早期診斷、提高治愈率具有一定的指導意義，可作為腦白質損傷早期診斷的生化標志物。

2.2影像學檢查

2.2.1頭顱超聲 頭顱超聲主要用于新生兒大腦圖像監測，操作簡單便捷、可床旁監測。由于其對患兒影響較少、監測相對安全、需要時可隨時重復檢查等特點現已成為我國新生兒腦損傷首選的檢查方法。頭顱超聲可監測腦發育的成熟度及腦損傷的進展,對局灶性白質損傷(即典型的PVL)較容易檢出，但是對于彌漫性的腦白質損傷的敏感性較差[3]。局灶性腦白質損傷的特點是腦室周圍白質的凝固性壞死，導致膠質細胞缺失，囊腔形成，早期表現為局部水腫，一般發生在急性缺血缺氧后6～12 h。超聲檢查上主要表現為區域回聲增強，輕度水腫會在數日(一般在1周)內消失，水腫越嚴重，發生液化、壞死的概率就會增加，腦損傷就會越嚴重[17]。超聲回聲的強弱可判斷腦白質損傷的程度，也可檢查隨時間的變化逐漸進化成的囊性病變(嚴重者一般3～4周后則有囊腔形成)，也可根據囊性病變發生的位置、大小、程度判斷其預后。胎齡<32周，有腦損傷高危因素的患兒生后應進行常規的頭顱超聲檢查，一般在生后3 d和7 d，對于檢查異常的患兒要定期隨訪檢查。頭顱超聲對早期白質水腫較為敏感，但是對于無囊腔形成的腦白質病變漏診率較大[18]。雖然近年來超聲技術不斷改良進步，敏感性和特異性也大有提高，并已廣泛用于我國新生兒科，但在實際運用中仍具有一定的局限性：成像的質量有賴于操作者的經驗和技術，很多部位難以在圖像中表露出來，很多腦部異常難以發現。腦白質損傷的檢查仍需結合其他檢查項目以提高診斷率。

2.2.2頭顱CT 頭顱CT在腦白質損傷早期水腫階段可表現為低密度區域信號，一般是在側腦室前角上外側，但是由于早產兒本身白質普遍性未髓鞘化而呈低密度表現，因而早期腦白質損傷缺乏特異性,僅在晚期PVL腦室擴大、白質減少有診斷意義[19]。早期CT的應用僅排除顱內出血及其他先天性病變。

2.2.3核磁共振成像 在腦白質損傷的診斷中，磁共振相對于頭顱超聲敏感性較高，但由于其檢查操作時間長、費用較高、檢查需搬動患兒、對于危重患兒檢查不方便等，在我國腦損傷檢測不如頭顱超聲應用廣泛。腦白質損傷的早期表現為組織水腫，而常規的磁共振成像和CT對水腫顯示不明顯。在局灶性腦白質損傷中，主要被識別的是側腦室周圍短T1信號和短T2信號，但在損傷早期磁共振成像很難識別，損傷后期才表現為高信號。彌漫性的腦損傷中，磁共振成像很難識別，而彌散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)對早期的病變部位可以顯示異常的高信號，對局灶性和彌散性白質損傷均有較好的診斷效果。DWI根據水分子在組織中的運動狀態，來反映組織結構的差別。表觀彌散系數(apparent diffusion coefficient,ADC)可反映水分子的彌散強度，當受損的腦細胞發生水腫時，水分子的彌散減慢，ADC值降低，DWI則表現為高信號，隨后細胞破裂，水分子彌散加快，DWI信號逐漸減弱。而早期磁共振信號正常，隨后才出現相應變化。常規磁共振在早期腦白質損傷的診斷上容易發生疏漏。Inder等[20]研究發現在對腦白質損傷的早期診斷方面DWI比常規磁共振更具優勢，國內也有學者對DWI診斷腦白質損傷作出類似研究[21-22]，認為DWI更適用于腦白質損傷的急性期診斷，建議監測的時間在生后2～7 d進行。

2.3其他診斷方法

2.3.1振幅整合腦電圖 其是一種長時間記錄腦電圖，并以半對數形式輸出,以反映大腦背景活動整體水平的無創性腦功能監護方法，目前已成為一種評估腦皮質狀態的重要工具。近年來振幅整合腦電圖已逐漸廣泛用于新生兒重癥監護室，評估新生兒腦功能狀態、早產兒腦發育成熟度、胎齡預測、缺血缺氧性腦病、腦室內出血等腦損傷行疾病及亞低溫指導治療等。電極P3、P4放置的頂葉位置，即大腦血液供應的邊境“分水嶺區”，也是腦白質的好發區域[23]。腦電圖在發現PVL的病理學特點中扮演重要的角色，活躍的尖波、棘波在早期監測PVL中有重要價值，但在輕度PVL中敏感性不足。振幅整合腦電圖可對生后24 h的新生兒預測缺氧對其影響及神經系統發育的成熟度。對于PVL患兒急性期異常腦電圖出現在生后1～4 d，慢性階段的異常出現稍遲，一般在生后5～14 d[24]。腦白質損傷的患兒腦電圖主要表現出腦電背景活動抑制、持續性低電壓、爆發活動延長、波形紊亂等。由于其操作簡單，無需專業人員操作，容易讀圖，可以像監測心電、血壓一樣實時監測而被逐漸廣泛應用，且至今尚無報道指出對新生兒有不良反應。它提供了其他輔助檢查無法獲得的信息，對早產兒PVL的早期診斷的靈敏度和特異度也較高[19]，但腦白質損傷的確診仍需結合影像學的檢查結果。振幅整合腦電圖目前正被越來越多的新生兒科醫師接受和研究，未來在新生兒重癥監護室應用將有很大前景和空間。

2.3.2近紅外光譜測定技術 缺氧缺血是腦白質損傷的基礎，是導致腦神經膠質細胞死亡的重要原因，因此早期監測腦部氧飽和情況是預測腦損傷發展的重要手段。近紅外光譜測定技術(near infrared spectroscopy,NIRS):利用近紅外光譜吸收度不同來測定大腦氧合血紅蛋白、還原血紅蛋白的變化，來反映腦組織氧飽和度及血流動力學的改變，是一種可以連續、實時提供大腦血液灌注問題的早期信號光學技術。Booth等[25]用NIRS測定被麻醉的小豬腦部血氧及血流的變化，認為NIRS可提供低水平的腦血流量及低供氧量的早期警報，可以幫助防止PVL的進展。國內亦有研究通過應用NIRS 監測早產兒腦血流自主調節功能,認為NIRS可預測腦血流自主調節功能是否受損,預測早產兒腦損傷的發生與否，胎齡越小、出生體質量越低的早產兒,腦血管發育越不成熟，腦血流自主調節功能越易損傷，重度窒息、低氧血癥及呼吸機輔助通氣均為腦血流損傷的高危因素[26]。早產兒腦損傷與腦功能異常密切相關，影響早產兒的腦反應性及神經發育。通過NIRS,早期對早產兒進行腦血流監測，從而對腦功能進行評價,了解其神經發育水平，對腦白質損傷的早期診斷、預后評估具有一定意義。

3 結 語

早產兒腦白質損傷是早產兒的常見病，常導致嚴重的后遺癥，對患兒個人、家庭和社會都帶來極大的精神和經濟負擔。目前尚無有效的治療方法，主要以預防高危因素為主，且其診斷尚無明確標準。后遺癥的嚴重程度與腦白質損傷部位、大小有關，因此，隨著對早產兒腦白質損傷發病機制的探討及各種檢查方法的深入研究，綜合性早期診斷對降低漏診率、早期實施干預方案、減少后遺癥的發生有很好的指導作用，對改善早產兒的遠期預后、提高我國人口素質有重要的意義。

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