鹽酸非索非那定片聯合布地奈德鼻噴霧劑治療中-重度變應性鼻炎的臨床觀察

胡志勇，葉懷玉

(解放軍第九十二醫院耳鼻咽喉科，福建 南平 353000)

變應性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是機體接觸變應原后由免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)介導的鼻黏膜的非感染性炎性疾病。根據患者癥狀嚴重程度以及是否影響生活質量(包括睡眠、日常生活、工作和學習)將其分為輕度和中-重度[1]，中-重度變應性鼻炎嚴重影響患者生活質量，可導致許多疾病的發生。目前對變應性鼻炎的治療主要有避免接觸變應原、藥物治療、免疫治療和外科治療4種方法，其中藥物是治療變應性鼻炎的首選方法[2-3]。抗組胺藥和糖皮質激素聯合應用是治療中-重度變應性鼻炎常用的方案[4]，但由于抗組胺藥和糖皮質激素種類繁多，目前尚無統一的用藥標準。本研究主要觀察鹽酸非索非那定片聯合布地奈德鼻噴霧劑治療中-重度變應性鼻炎的療效及安全性。

1 資料和方法

1.1臨床資料 選取2010年1月至2011年12月在解放軍第九十二醫院耳鼻咽喉科治療的變應性鼻炎患者180例，患者均符合2009年《變應性鼻炎診斷和治療指南》的診療標準[4]，具有明顯的變應性鼻炎的臨床癥狀(噴嚏、清水樣涕、鼻塞、鼻癢等)和體征(鼻黏膜蒼白、水腫，鼻腔水樣分泌物等)，并經皮膚點刺試驗和(或)血清特異性IgE檢測確診為變應性鼻炎者，病情程度按癥狀計分標準及對生活質量的影響達到中-重度者[1,5]。所有患者均簽署知情同意書。剔除標準：①有多種藥物過敏史或對抗組胺藥物或糖皮質激素有明顯不良反應者；②鼻腔有明顯的解剖學變異，并伴有功能障礙者；③肝、腎功能異常者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤治療前1個月曾接受過抗組胺藥物及皮質激素治療者。將患者按入院時間順序隨機分為非索非那定組、布地奈德組、聯合治療組。非索非那定組60例患者，男33例、女27例，年齡(36.0±5.3)歲，病程(4.1±0.7)年；布地奈德組60例患者，男34例、女26例，年齡(37.1±4.6)歲，病程(4.2±0.6)年；聯合治療組60例患者，男34例、女26例，年齡(35.8±4.7)歲，病程(4.2±0.4)年。三組患者在性別、年齡、病程等方面的比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方案 非索非那定組給予口服鹽酸非索非那定片(萊多菲，浙江萬馬藥業有限公司生產，批號：20091008)治療，每次1片，每片30 mg，每日2次；布地奈德組應用布地奈德鼻噴霧劑(雷諾考特，阿斯利康制藥有限公司生產，批號：20091121)治療，開始時每個鼻孔各2噴(每噴32 μg)，早晚各1次，1日最大用量總共不超過8噴(共256 μg)，癥狀緩解后每日每個鼻孔噴1次，每次1噴。聯合治療組給予口服鹽酸非索非那定片的同時應用布地奈德鼻噴霧劑治療，用法及用量同單獨用藥組。三組患者均連續給藥4周，治療期間停用其他抗變態反應性藥物及影響鼻通氣的藥物。

1.3療效觀察與評估

1.3.1療效評定 患者分別于用藥后第7、14、28日復診，采用視覺模擬量表(visual analogue scale,VAS)評分[6]，根據治療前后癥狀體征記分(患者主觀計分+觀察者評估計分進行綜合評價)，改善率分3級評定療效：(治療前總分-治療后總分)/治療前總分×100%，顯效：總分≥66%；有效：25%<總分<65%；無效：總分≤25%。分別于給藥前及停藥后10 d，清晨空腹抽取三組患者的血樣，采用酶聯免疫吸附法測定血清中總IgE含量，IgE測定試劑盒：美國Bethyl公司生產；酶標儀：芬蘭Thermo，型號Denley Dragon Wellscan MK3；洗板機：芬蘭Thermo，型號Wellwash 4 MK2；IgE測定試劑盒：美國Bethyl公司生產。

1.3.2變應性鼻炎患者鼻分泌物中炎性細胞 給藥前及停藥后10 d采用吸管法[7]從患者鼻腔內吸取分泌物1～1.5 mL，用PBS緩沖液洗出分泌物內細胞，吸取懸液置于離心管中，離心半徑13.5 cm，1200 r/min離心4 min，收集細胞，重懸后置于培養皿中靜置10 min，洗去未貼壁細胞。將0.1%吖啶橙溶液(AO.Molecular Probes,Inc.)加入培養皿中，調節終濃度至0.001%，37 ℃孵育15 min，磷酸鹽緩沖液(phosphate balanced solution，PBS)洗去多余染料，復染1次。激光共聚焦顯微鏡掃描觀察，DNA 506 nm發射綠色熒光；RNA 650 nm發射紅色熒光，觀察給藥前后三組變應性鼻炎患者鼻分泌物中嗜酸性粒細胞、中性粒細胞和淋巴細胞內DNA和RNA的含量變化，并計算RNA/DNA的比值。

1.3.3安全性評估及不良反應 給藥前及給藥后24 h，第7、14、28日檢查血、尿常規，肝、腎功能。患者以日記卡形式記錄每日癥狀變化和用藥后反應，每周復查鼻腔及有無全身反應。不良反應的評定按五級標準：①與藥物有關；②很可能與藥物有關；③可能與藥物有關；④可能與藥物無關；⑤與藥物無關。前三者為藥物的不良反應，計算藥物不良反應率。

2 結 果

2.1三組患者治療前后癥狀和體征評分比較 三組患者治療前以及治療后第7、14、28日癥狀和體征評分，不同組間比較差異有統計學意義(F=4328.800、6839.848，P<0.05)，不同時間點比較差異有統計學意義(F=1023.321、1266.237，P<0.05)，組間·不同時間點的比較差異有統計學意義(F=6.990、7.904，P<0.05)(表1)。

2.2三組患者治療后第7、14、28日療效的比較 治療后第7、14日，非索非那定組、布地奈德組和聯合治療組治療的有效率分別為60.0%、68.38%、83.4%和73.3%、76.7%、91.6%，三組間治療后第7、14日的臨床療效比較有統計學意義(H=15.541、16.477，P<0.05)；治療后第28日三組的有效率分別為85.0%、88.3%、93.4%，其臨床療效比較差異無統計學意義(H=2.568，P>0.05)(表2)。

表1 三組變應性鼻炎患者治療前后癥狀和體征評分的比較 (分)

表2 三組變應性鼻炎患者治療第7、14、28日后療效的比較 [例(%)]

2.3三組患者治療前及停藥后10 d血清IgE水平的比較 治療前，三組患者血清IgE比較差異無統計學意義(F=0.009，P=0.991)；治療后(停藥后第10 d)，三組患者血清IgE水平分別較治療前顯著降低(t=4.615，4.795，0.159，P<0.05)；三組間治療后的血清IgE水平比較差異有統計學意義(F=9.609，P=0.001)，非索非那定組血清IgE顯著高于布地奈德組和聯合治療組(q=2.799，5.185，P<0.05)，布地奈德組與聯合治療組比較差異有統計學意義(q=2.785，P=0.021)(表3)。

2.4三組患者治療前及給藥10 d后鼻分泌物中炎性細胞RNA/DNA的比較 治療前，三組患者的嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、淋巴細胞的RNA/DNA比值比較差異無統計學意義(F=0.021，0.002，0.008，P>0.05)；治療后，三組患者嗜酸性粒細胞、中性粒細胞的RNA/DNA比值分別較治療前顯著降低(P<0.05)，淋巴細胞較治療前無顯著變化(P>0.05)；三組間嗜酸性粒細胞、中性粒細胞比較差異有統計學意義(F=21.659，17.515，P<0.05)，其中聯合組嗜酸性粒細胞、中性粒細胞的RNA/DNA比值顯著低于其余兩組(q=6.031，4.401，P<0.05；q=6.369，3.944，P<0.05)，非索非那定組與布地奈德組比較，差異無統計學意義(q=0.767，P=0.400；q=0.558，P=0.601)；三組間淋巴細胞RNA/DNA水平比較無統計學意義(F=0.007，P=0.993)(表4)。

表3 三組變應性鼻炎患者治療前及停藥后10 d血清IgE水平的比較 (U/mL)

表4 三組變應性鼻炎患者治療前后RNA/DNA比值的比較 (n=60)

2.5三組患者治療后安全性比較 三組患者給藥前及給藥后24 h，第7、14、28 d的血、尿常規，肝、腎功能檢查均未見明顯異常；經過1～3個月隨訪，均未發現因嚴重不良反應或不耐受治療藥物而被迫停藥的病例。三組患者主要不良反應是鼻腔干燥刺激或不適、咽腔異物感、鼻出血等，鼻出血可自行止住，患者均能繼續完成療程。非索非那定組發生很可能和可能與藥物相關的不良反應12例次(20.0%)，布地奈德組15 例次(25.0%)，聯合治療組16例次(26.7%)，各組之間不良反應發生率比較，無統計學意義(χ2=0.938，P>0.05)。

3 討 論

近年來，變應性鼻炎的患病率呈逐年上升趨勢，它已成為國際關注的全球性疾病。變應性鼻炎發病機制與IgE介導的以肥大細胞、嗜酸性細胞、巨噬細胞、淋巴細胞等浸潤為特征的Ⅰ型變態反應有關。其中，中-重度變應性鼻炎給患者的生活帶來極大影響。變應性鼻炎與空氣中塵土、螨、花粉、動物皮屑等關系密切，但避免接觸變應原很難實現。免疫治療常需連續進行數年，僅可達到減輕癥狀的目的，隨之而來的是嚴重的不良反應；手術治療不僅費用昂貴，且治療效果及治愈率不甚理想，因此變應性鼻炎仍以藥物治療為主。目前最常用于變應性鼻炎治療的藥物是組胺受體拮抗劑和糖皮質激素。鼻激發試驗證明只有組胺可以激發出急性變應性鼻炎的全部臨床表現[5,8]。非索非那定是特非那丁的羧基化代謝物，它可選擇性地阻斷組胺受體，具有良好的抗組胺作用，但無抗5-羥色胺、膽堿以及腎上腺素的作用，無心血管及中樞神經系統毒性，是一種高效、安全的組胺受體拮抗劑[9]，臨床上常用于緩解成人和≥12歲兒童的變應性鼻炎相關的癥狀，對輕度間歇性變應性鼻炎療效較好，但對于中-重度變應性鼻炎，特別是持續性中-中度變應性鼻炎單獨用藥的效果并不理想。

布地奈德是一種具有高效局部抗炎作用的糖皮質激素，與糖皮質激素受體的親和力高，具有良好的局部抗炎活性，能抑制免疫反應，降低抗體合成，使組胺等變態反應活性介質的釋放減少、活性降低，并能減輕抗原抗體結合時激發的酶促過程。布地奈德首過效應完全，血漿蛋白的結合率高，局部用藥有利于更好發揮藥效和減少全身不良反應[10]，臨床上常用于緩解持續性或間歇性變應性鼻炎的癥狀。但變應性鼻炎是一種全身性的過敏反應，特別是中、重度變應性鼻炎，單用糖皮質激素局部用藥往往不能達到理想的治療效果，因此一般需要與抗組胺藥聯合用藥。藥動學研究表明，布地奈德血漿蛋白結合率為85%～90%，主要通過肝臟代謝，其高血漿蛋白結合率和高首過效應要求布地奈德在聯合用藥時避免與能改變其血漿蛋白結合率或影響肝臟代謝率的藥物合用。非索非那定不經過肝臟的生物轉化，不影響布地奈德的血漿蛋白結合率及肝臟代謝，為兩者聯合用藥的安全性提供基礎。藥理學方面，非索非那定和布地奈德均能使組胺等變態反應活性介質的釋放減少、活性降低，在藥理上存在協同和互補作用。本研究結果證實，非索非那定聯合布地奈德能有效減少患者血清IgE及鼻分泌物中炎性細胞水平。在變應性鼻炎的發病過程中，中粒細胞起著重要作用，它是主要的炎性細胞。非索非那定聯合布地奈德能夠顯著減少嗜酸性粒細胞和中性粒細胞內RNA的含量，從而抑制炎性遞質和細胞因子(如嗜酸性粒細胞陽離子蛋白、白細胞三烯等)的釋放，這可能是聯合用藥效果優于單獨用藥的機制。非索非那定聯合布地奈德能顯著降低變應性鼻炎患者的癥狀及體征評分，起效時間快，作用明顯，同時聯合用藥的不良反應發生率及程度較單獨用藥無差異，因此聯合用藥是一種安全、有效的治療方案，值得臨床推廣。

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