低級別膠質瘤治療時機與方式的研究進展

曾 實(綜述)，余化霖，許民輝(審校)

(1.第三軍醫大學大坪醫院野戰外科研究所神經外科，重慶 400042； 2.昆明醫科大學第一附屬醫院神經外二科，昆明 650032)

膠質瘤是顱內腫瘤、顱內惡性腫瘤中發病率最高的,它嚴重威脅著人類的健康。而今臨床上面臨的最大挑戰是如何尋求患者最佳生存率與最大神經功能保留率之間的平衡點。依據WHO 2007年分類,低級別膠質瘤(low-grade gliomas，LGGs)主要指Ⅰ、Ⅱ級神經上皮性腫瘤，其中Ⅰ級常被認為是良性腫瘤，可以通過外科手術治愈，因此在治療方案上有別于星形細胞瘤、少突膠質細胞瘤等Ⅱ級神經上皮腫瘤。LGGs占膠質瘤的15%～25%[1]。典型的LGGs患者為年齡在20～40歲的青年人，多因癲癇發作而就醫[1-2]。雖較高級別膠質瘤預后好，但起病隱匿、自然病史長，彌散性生長，或向惡性轉化等決定預后的特質眾多，使其全面治療成為了神經腫瘤學中最具爭議的主題之一，患者的臨床預后差異很大。

1 手術治療

1.1顯微手術切除 現有的LGGs治療是以顯微手術為基礎的綜合治療，顯微手術的研究始終圍繞著腫瘤邊界判定和神經功能保護兩大難點而展開。隨著血氧水平依賴功能磁共振成像、神經導航、術中CT、術中磁共振成像、術中超聲、光動能及光敏術中定位以及喚醒麻醉等技術的應用日趨廣泛，LGGs顯微手術的安全性得到了很大提高，手術禁區已越來越少。大多數LGGs能夠達到全切除或近全切除，同時又能最大程度地避免神經功能損傷的發生，為提高患者術后生存質量和后續放療、化療或基因治療的載體植入腫瘤床創造條件[3]。

1.2神經影像新技術 傳統的神經影像學檢查(磁共振成像、CT)在LGGs術前邊界的判斷、提供與腦重要功能區的關系、顯示神經傳導束破壞程度等方面的作用已非常有限，因此基于形態學基礎上的功能磁共振成像開始應用于臨床。功能磁共振成像是研究由大腦皮質功能活躍引起的腦功能區血流量及微循環內血氧水平改變進而導致的信號變化[4]。其中灌注成像、波譜成像、彌散加權成像在術前膠質瘤分級、鑒別腫瘤復發和放射性壞死、為活檢提供靶點和評價療效等方面發揮了重要作用[5]。有學者統計，根據功能區定位手術的患者術后并發癥發生率及復發率均比未行定位的常規手術明顯降低，功能磁共振成像可作為鄰近腦功能區的膠質瘤術前綜合評估的常規應用技術[6]。

據報道擬切除腫瘤邊緣距主要皮質功能區在1 cm以上時，發生神經功能障礙的概率顯著降低，因此認為血氧依賴的功能磁共振成像可提高手術的定位精確度及安全性，最大程度地減輕手術對神經功能的損傷[7-9]。

1.3術中成像技術 神經導航技術在臨床應用中暴露出導航精確度受較多因素的影響，最突出的如術中腦脊液、腦組織移位等，而術中實時CT及實時磁共振成像的出現解決了術中腦移位的問題。Hosoda等[10]報道實時CT 應用于LGGs(WHOⅡ級)患者，手術次全切除及全切率可達73.9%。磁共振成像對于膠質瘤與腦組織的分辨能力優于CT，實時磁共振成像能更有效地提高膠質瘤的全切率，被公認為是目前術中定位最精確、可靠的神經導航技術，也被認為是糾正神經導航中腦移位的最理想方式。Zhang等[11]報道，實時磁共振成像聯合神經導航治療55例LGGs患者，實時磁共振成像將所有患者的切除程度從(90±15)%提升至(94±12)%，其中17例行實時磁共振成像發現術中殘余后，進一步行腫瘤全切，切除程度由(78±17)%提升至(91±12)%。

但此類術中成像設備投入費用高昂，目前在國內尚難普及。術中超聲發現LGGs超聲影像均為高回聲,對于LGGs術中邊界的判斷非常有利，雖有分辨率不高、對深部病變顯示有一定困難、易受空氣、血流因素影響等弊端，但相對其安全、無創、價格低、操作簡便等優勢而言，可以首先考慮在臨床上廣泛使用[12]。

熒光設備與熒光示蹤劑術中定位利用腫瘤細胞積聚特定的熒光示蹤劑，且聚集濃度明顯高于周圍正常腦組織，發出特殊熒光來分辨腫瘤邊界。早期國內外學者采用靛氰綠配合紅外線分光鏡、熒光素鈉(外源性熒光示蹤劑)定位，但存在腫瘤組織周圍等術野滲血區也會顯示淡綠色熒光的缺點，影響了腫瘤范圍的準確判斷。目前，新一代熒光示蹤劑5-氨基酮戊酸(5-aminolevulinic acid,5-ALA)出現在膠質瘤術中，由藍光(波長370～440 nm激光)激發，惡性膠質瘤細胞發出紅色熒光，術者能在肉眼下完成對腫瘤的切除，具有毒性小，顯影快等優點。

雖未證實5-ALA能使LGGs發出肉眼可見熒光，但Sanai 等[13]報道了采用共聚焦顯微鏡能在細胞水平上監測到5-ALA熒光的蹤跡，協助完成LGGs切除。且Butte等[14]研究報道，對于LGGs，5-ALA靈敏度可達100%，特異度為98%。5-ALA代謝時間快(一般4 h代謝完畢)，不適合較長時間的腫瘤切除，但可結合磁共振成像、電生理檢測等技術使用。

盡管5-ALA 在膠質瘤實時熒光導航手術中作用明顯，但臨床上能否通過該方法提高膠質瘤切除范圍、提高膠質瘤局部控制率和患者生存率尚不肯定。因為并不是任何部位的腫瘤手術都能全切除帶熒光區域，一定是以非功能區腫瘤為前提，功能區腫瘤則需要殘留部分弱熒光區域，這樣才能最大程度地避免神經功能副損傷的發生。

1.4術中喚醒麻醉技術 其可在腦語言及運動功能區的膠質瘤手術中結合術中皮質電刺激使用。Duffau等[15]為115例Ⅱ級膠質瘤患者行術中清醒狀態皮質下電刺激,確定語言功能區,術后磁共振成像顯示83%的患者達到全切或次全切,98%的患者未出現語言功能障礙。Sanai等[16]為250例功能區膠質瘤患者行術中喚醒加電刺激,術后63.6%的患者未出現語言功能障礙,隨訪半年后僅有1.6%的患者出現永久性語言功能障礙。因此，Sanai等[17]認為術中喚醒麻醉結合皮質語言區定位是優化LGGs手術切除方案最安全有效的輔助手段之一。

以前術中喚醒不能在長時間手術狀態下讓患者處于安靜無痛的清醒狀態，而無呼吸道插管靜脈麻醉存在患者呼吸道和呼吸管理的隱患，近年來喉罩靜脈麻醉技術、靶控輸注技術[18-19]的出現，成功彌補了上述缺陷，為功能區膠質瘤手術提供了更安全、可靠的麻醉保證。

1.5手術與分子遺傳學特征 最近You等[20-21]回顧性分析了508例切除LGGs控制繼發性癲癇的手術效果，發現分子標志物Ki-67與手術癲癇控制率密切相關，腫瘤全切標本中Ki-67高表達者術后癲癇控制率均不理想，同樣183例LGGs全切者標本中LOH-19q的正常表達和Ki-67的低表達都預示著較高的手術癲癇控制率。新近研究發現，LGGs中染色體1p和19q的聯合缺失者具有更緩慢的臨床進展,與是否采用手術等治療并無明顯關聯[22]。雖然對于LGGs分子遺傳學特征的研究尚處于探索階段，但相信其必然是未來研究膠質瘤與其他中樞神經系統腫瘤的重要方向之一。

2 放射治療

放療被公認為是高級別惡性膠質瘤重要的輔助治療手段，而LGGs病理上傾向于良性但有彌散生長、病變局部浸潤或向惡性轉化的特性，所以多年來對于LGGs術后是否行放療和放療的時機尚存在爭議。

近年來，Youland等[23]回顧性分析了長達19年的單中心554例成人LGGs治療數據得出，腫瘤全切和次全切者得到的總生存率和無進展生存率最佳，在這部分患者中是否放療與患者的無進展生存率之間無必然聯系，放療后患者的總體生存率反而更低，而在部分切除和活檢患者中，放療雖能提高無進展生存率，但對于總生存率無益，該研究針對放療時機指出，合適條件下采取術后延遲放療至患者腫瘤進展是安全可行的。LGGs患者在術后較長的生存期中發生放射性損傷的風險較大，可表現為進行性注意力、記憶力和執行能力的減退、步態和平衡障礙等。Douw等[24]報道到了完整的、平均隨訪12年的病例資料，早期接受放療患者中有53%發生顯著的認知功能障礙，而未放療組僅為27%，主要功能障礙表現為認知的處理和注意力方面。放療帶來的生存質量負效應對于LGGs患者術后早期放療提出了質疑，尤其是對于部分患者來說，觀察和延遲放療時間甚至可以長達十年之久。

目前雖然已有的臨床隨機對照試驗較多顯示放療在控制LGGs生長方面有一定獲益，但早期放療并不能提高總生存率，而對于在實施放療后控制腫瘤方面的獲益是否會大過放射線損傷帶來的負效應，目前尚不十分清楚。同時LGGs手術和化療的進展，可能也會讓臨床醫師和患者選擇術后放療時更加慎重。臨床上對于存在年齡較大(≥40歲)、腫瘤體積大(≥6 cm)、未全切等預后不良因素者，則可考慮行術后早期放療[25]。總之，判斷患者是否能從早期術后放療中獲益，更多的需要臨床醫師對每例腫瘤患者的分子遺傳特點作更詳細的分析，并通過先進的磁共振成像技術來獲得更多的不良預后信息，從而更科學合理地制訂放療方案。

3 化學藥物治療

目前，關于LGGs化療方面的研究存在很多的未知領域。美國放射治療腫瘤學組的一項關于LGGs放療術后輔助洛莫司汀+甲基芐肼+長春新堿方案化療的Ⅲ期臨床隨機對照試驗尚在進行中。

國內外研究熱點在腫瘤的相關分子機制及替莫唑胺的臨床使用上。目前，一些非增強緩慢生長的LGGs化療敏感性判定仍是一個難題[26-28]。有報道,放射性標記的氨基酸結合正電子發射斷層掃描可早期提示患者對化療是否敏感[30]。Kaloshi等[27]首先報道,發生染色體1p和19q雜合性丟失的LGGs患者對替莫唑胺治療較敏感，149例復發者行替莫唑胺化療，均進行了染色體 1p和 19q檢測，其中86例(約42%)患者發生1p和19q雜合性丟失,雜合性丟失率與較高的客觀有效率、較長的客觀有效期呈顯著正相關，但染色體1p/19q則幾乎僅見于少突膠質細胞瘤中。同樣，有研究指出O6-甲基鳥嘌呤-DNA 甲基轉移酶基因啟動子甲基化狀態也與替莫唑胺的敏感性及患者預后相關[30]。

值得提出的是，新近有報道認為異檸檬酸脫氫酶(isoeitratedehydrogenase，IDH)是細胞內三羧酸循環的關鍵酶之一，其突變可見于各種病理類型的LGGs中，且發生要早于p53突變和1p/19q丟失。Houillier等[31]回顧性分析271例LGGs患者的臨床資料，IDH基因突變、1p 和19q 雜合性丟失在與臨床預后相關的單因素分析中提示較好的總體生存率，以及對替莫唑胺有較高的敏感性，認為LGGs患者中IDH基因突變可能是提示良好預后且對替莫唑胺化療敏感的重要標志。而與其他眾多預后影響因子(1p 和19q 雜合性丟失、甲基鳥嘌呤甲基轉移酶的甲基化、p53基因表達)的多因素分析比較中，結果是否一致尚未得到證實。Thon等[32]報道，隨訪分析127例WHOⅡ級星形細胞瘤患者，發現IDH1基因突變可能提示不良的無進展生存，但預示復發者可能有更長的生存期。

目前，針對替莫唑胺在LGGs中的治療價值。Tosoni等[33]對復發或進展的LGGs患者術后未施行放射治療而僅給予替莫唑胺化療的有效率及毒性反應進行觀察，總有效率為 30%(9/30),17例(56.67%)病情穩定,且患者對治療中的不良反應均耐受，認為對于復發或進展的LGGs患者，不進行放射治療而僅施以替莫唑胺化療可能成為其首選治療方案。LGGs患者的癲癇發病率很高，占60%～85%[34]，大多數患者采用單藥抗癲癇治療，也有聯合用藥或成為藥物難治性癲癇者。Sherman等[35]選擇非手術直接進行替莫唑胺化療的成人LGGs患者39例，設觀察對照30例，所有患者在不調整原有抗癲癇藥物的前提下，替莫唑胺組的癲癇控制率為59%，而對照組僅為13%(P<0.01)。因此，認為非手術治療的LGGs繼發性癲癇患者中，采用替莫唑胺化療可明顯提高抗癲癇藥物療效，從而改善患者認知功能及生活質量。

無論是LGGs化療的分子機制還是替莫唑胺的臨床價值，都還需要更多、更可靠的科研和臨床證據進一步證實。

4 小 結

由于缺乏可靠的詢證醫學證據，雖然手術技術、影像技術、組織病理學技術、分子生物學技術等在不斷地革新中，但LGGs手術時機判定、術后放療指征和時機、腫瘤分子機制對預后和放、化療的指導意義、替莫唑胺化療的確切療效都是需要進一步思考和探索的問題。臨床治療中不僅需要考慮療效，同時需權衡發生并發癥的風險，特別要考慮到患者的生存質量，因此有經驗的臨床治療中心，也許能給予LGGs患者更合理的治療建議，最大程度上實現“功能性”的個體化治療，以期達到最佳的臨床效果。

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