腦小血管病與視網膜血管異常

孔 珍(綜述)，豐宏林(審校)

(哈爾濱醫科大學附屬第一臨床醫學院,哈爾濱 150001)

在過去的20年間，腦血管病的防治主要集中在顱內外大血管相關性卒中的研究領域中，但腦小血管病被忽視。2008年9月Stroke世界卒中日主題中提出“小卒中大麻煩”的口號[1]，2010年英國醫學雜志(British Medical Journal,BMJ)中的一項薈萃分析顯示，腦白質高信號使卒中風險增加3倍以上，癡呆風險增加2倍[2]，死亡風險增加2倍。由此可見,腦小血管病的嚴重性不亞于大血管病變所致的損傷，早期發現和預防腦小血管病具有重要意義。

眼底血管是循環系統中唯一可以在活體中觀察到的微循環，且血眼底屏障的存在也與血腦屏障類似。1975年Goto等[3]對尸檢發現，卒中患者眼底血管和顱內血管改變相似，證實眼底循環與顱內血管有著共同的胚胎學、解剖學以及生理學基礎。Patton等[4]表明，眼底血管的病理改變可能一定程度上反應顱內小血管的改變。因此，上述研究為把眼底血管的改變作為心腦血管病的早期診斷，甚至預測其危險性的重要指標提供了理論依據。

1 視網膜血管與心腦血管病的歷史性回顧

腦小血管病指顱內小血管病變引起的疾病，包括小動脈、微動脈、毛細血管及小靜脈病變等，但主要指腦小動脈及微動脈病變[5]。腦小動脈是指直徑30～300 μm的皮質/穿通動脈，病理學改變為纖維素樣壞死、透明樣變性等，歐洲小血管病專家組依病理改變將腦小血管病分為六大類：小動脈硬化，散在及遺傳性腦淀粉樣血管病，其他遺傳性小血管病(如伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病、線粒體腦肌病伴有高乳酸血癥和卒中樣發作等)，炎癥及免疫介導的小血管病(如韋格納肉芽腫、干燥綜合征等)，靜脈膠原性疾病，其他小血管病(如放療后腦病等)。影像學表現為腔隙性腦梗死、腦白質疏松(leukoaraiosis,LA)、微出血等。

1852年發明了眼底鏡，不久后觀測到一系列眼底血管征，包括棉絮斑、火焰征、動靜脈交叉征、局部視網膜動脈狹窄等，稱為高血壓視網膜病變。1939年有學者提出上述特征可預測高血壓病患者預測病死率，并提出最經典的高血壓視網膜病變的KWB(Keith NM，Wagener HP，Barker NW)分期[6]。1953年Scheie等[7]對KWB分期進行了改良，將眼底動脈硬化與高血壓眼底改變的分期區別開來。隨著眼底照相技術的發展，把視網膜微血管異常分為視網膜病變(視網膜動脈瘤、出血、棉絮斑、硬性滲出及水腫等)和視網膜血管改變(彌漫性或局限性視網膜動脈狹窄、視網膜動靜脈交叉征及視網膜動脈白鞘等)，克服了眼底鏡直接檢查的客觀性，幾項大規模人群為基礎的流行病研究對視網膜血管改變和心腦血管疾病的病因、發生、發展及預后關系作了詳細的論證，結果顯示視網膜病變與腦卒中及其他腦血管疾病相關，出現視網膜改變的比無此改變的患者腦卒中風險增高2～4倍[8]。

2 視網膜血管與腦微血管病變

2.1視網膜血管與LA LA是一種影像學表現，其臨床表現并不典型，需早發現、早治療以防止病情的進展，視網膜血管的異常可以初步評估其病變。為此，探討兩者的關系及其重要。

近年來，隨著人口老齡化、CT及磁共振成像等影像技術的廣泛應用，腦白質病變的檢出率大大增加，表現為彌漫性腦缺血所致的神經傳導纖維脫髓鞘疾病，腦室周圍或皮質下區CT上彌漫性低密度或磁共振成像T2加權像上的彌漫性高信號。其臨床表現主要為進展性癡呆、尿失禁和步態障礙等神經系統癥狀和體征，但大多數早期未見明顯表現，直到損傷達到一定程度才表現出癥狀[1]。目前，其病因及發病機制尚不清楚，許多腦血管病的危險因素與其發病機制有關，高血壓和年齡已被證實與LA的發生及發展密切相關，年齡最為密切，平均每增長10歲，LA的發生率增高2.4倍[10]。研究證實多數學者認為，LA是由腦小血管病變引起的缺血，且在組織病理研究中得到一定程度的證實[11]。腦白質的主要供血動脈為終末動脈，垂直分出后支配腦白質，其吻合支少，不能建立側支循環。且腦白質血流較灰質少，血管的調節能力也差，當各種原因造成血流灌注減少時，就造成腦白質損傷，進一步造成皮質功能減退[12]。Wiszniewska等[13]研究顯示,長期高血壓病、糖尿病可能導致顱內小動脈硬化和狹窄，腦血流下降時腦白質區易發生缺血改變。Hatazawa等[14]研究發現，無臨床表現的LA患者腦白質低灌注可能與髓質動脈、小動脈的亞臨床硬化有關；并且通過尸解發現，死于卒中的患者，腦小動脈和視網膜微動脈表現有極強的相關性，這在高血壓大鼠上有同樣的表現。在社區動脈硬化(atherosclerosis risk in communities,ARIC)研究中發現，視網膜血管病變(retinal vasculopathy,RA)與認知能力減弱、LA和磁共振成像定義的腦萎縮有相關性。國內以住院患者為基礎的研究證實，RA與LA有共同的危險因素，并且兩者獨立相關，RA在一定程度上能夠反映LA的存在及嚴重程度，可成為LA的預測因素[15]。目前，LA的發病原因及機制尚未完全清楚，也沒有特異的治療，因此早發現及對其病因的預防和干預很重要。

2.2視網膜血管與腔隙性腦梗死 腔隙性腦梗死多發生在高血壓病的患者，其臨床表現多樣，研究表明眼底血管改變與其有一定的關系，通過觀察眼底血管的變化可以預測疾病的發展。

腔隙性腦梗死是指大腦半球或腦干深部的小穿通動脈，在長期高血壓的基礎上血管發生病變，導致管腔閉塞，形成小的梗死灶，常見發病部位有殼核、尾狀核、內囊、丘腦及腦橋等。其病理主要為高血壓引起的小動脈玻璃樣變、動脈硬化病變及纖維素樣壞死等。部分患者有糖尿病病史，也可發生小血管病變。病變血管直徑為100～200 μm的深穿支，多為終末動脈，由于側支循環差，易發生缺血性梗死。常見臨床表現為純運動性輕偏癱、勾引障礙-手笨拙綜合征、純感覺性卒中、共濟失調性輕偏癱。

腔隙性腦梗死是一種特殊的腦小血管病變，在ARIC研究中證實，有RA病變的腔隙性腦梗死患者與無RA的患者相比其發生率為4.24(95%CI1.69～10.64)[16]。ARIC和BMES(Blue Mountains Eye)研究中發現，有高血壓眼底血管改變的患者，其卒中發生率及卒中患者的死亡風險增高。糖尿病視網膜病變分為非增生性糖尿病視網膜改變及增生性糖尿病視網膜改變，基于ARIC研究，一項前瞻性研究顯示糖尿病患者中非增生性糖尿病視網膜改變患者比無此改變的患者發生卒中的風險高(HR 2.34,95%CI1.13～4.86)[17]，在ESDR研究中顯示，2型糖尿病患者其發生卒中的風險高6倍，卒中死亡風險高2倍[18]，盡管在BDE(Beaver Dam Eye)和BME研究中顯示視網膜動脈栓塞與卒中的患病率及發病率不相關，但與之相關的卒中死亡風險較高：視網膜栓塞的患者10年死亡風險高3倍[19]，視網膜靜脈阻塞與卒中病死率無相關性。國內研究顯示，眼底血管Ⅱ級改變與腔隙性腦梗死的發生密切相關[20]。眼底病變中的動靜脈交叉征和硬性滲出與腔隙性腦梗死相關，不同的眼底改變可以提示腔隙性腦梗死的不同病因[21]。

2.3視網膜血管與腦微出血 腦微出血也是小血管病的一種表現，其檢出率并不高，但其嚴重程度可以初步反映小血管的病變嚴重程度，為臨床診斷提供一定的理論依據。

腦微出血是腦內微小血管病變所致的以微小血管出血為特征的一種腦實質亞臨床損害。其影像學表現梯度回波或稱T2*加權磁共振上所顯示的圓形或類圓形的低信號區域，周圍無水腫、無腦實質血腫，其直徑2～10 mm。隨著磁共振的應用其診斷率越高，腦微出血也日益引起人們的關注。腦微出血主要分布于皮質下、基底核、丘腦、腦干等區域，尤其是皮髓交界區，其解剖學上空間分布特征提示其為腦微血管病變導致，主要危險因素有高齡、高血壓、LA、腔隙性腦梗死、血脂異常等。流行病學發現，其患病率在健康成人為5%，缺血性卒中患者為34%，非外傷性腦出血者為60%[22]。腦微出血在小血管病相關的腔隙性腦梗死患者中的發生率(47%)高于動脈硬化性腦梗死(12%)、心源性腦栓塞(18%)中的發生率[23]。有研究顯示，高血壓患者腦微出血的發生率高于血壓正常者，提示腦微出血與血壓波動相關，且與晝夜間血壓有獨立關系[24]。

腔隙性腦梗死和LA是腦小血管病相關的缺血性改變，腦微出血是微血管病變相關性的出血性改變，其嚴重程度在一定程度上可反映小血管病變情況。Kato等[22]研究發現，腦微出血的發生率及數目和腔隙性腦梗死的嚴重程度有一定的相關性。并且有研究顯示腦微出血的嚴重程度與LA的病變程度有相關性。這些研究均提示腦微出血與腔隙性腦梗死和LA同屬于腦小血管病變。

3 小血管病變與認知功能障礙

與腦小血管病相關的認知功能障礙是血管性癡呆的重要亞型，主要表現在平衡障礙、失禁、情緒障礙，與其他疾病所致的血管性認知功能障礙相比其特點為:發病率高，約50%的血管性認知障礙由小血管病變導致；不同患者間，臨床表現和影響改變具有高度同質性；認知障礙隨小血管病的進展而逐漸加重[25]。

近年來，越來越多的學者關注LA與認知功能障礙之間的關系,大多數研究者認為LA與認知功能受損關系密切，尤其可導致執行功能、注意力和思維加工能力的下降[26]。Onodera等[27]證實，與腦小血管病相關的LA是認知功能下降的重要因素之一。Jokinen等[28]證實，腔隙性腦梗死是認知功能受損的危險因素。Carey等[29]發現，皮質下腔隙性梗死的數目是執行功能受損的獨立危險因素，可能是因為梗死灶直接破壞了額葉-皮質下環路，也發現丘腦、基底核區、皮質腔隙性腦梗死與認知障礙相關，深部白質區域與其無關。Qiu等[30]對3906例參與者進行認知功能測試發現，多發腦微出血的患者在處理速度、執行功能方面的測試評分較低，尤其是天幕下及深部白質病變。Seo等[31]的研究表明，腦微出血與簡易智能精神狀態檢查量表(mini mental state examination，MMSE)得分有明顯相關性，腦微出血是皮質下血管性癡呆的一個重要因素。Werring等[32]認為，腦微出血與認知功能障礙相關且獨立于LA及缺血性卒中。Haan等[33]通過對女性患者臨床隨訪試驗表明，視網膜病變是腦血管病的危險因素，可能會影響認知功能及引起腦組織改變，視網膜檢測作為一個臨床工具，可以作為早期神經系統變化的標志物。

4 結 語

腦小血管病發病隱匿，進展緩慢，容易被忽略，但疾病的最終階段對患者的生活質量及社會影響卻很大。眼底血管是全身唯一可以通過肉眼直接觀察到的血管，通過檢測其病變，可對腦小血管病變如腔隙性腦梗死、LA、微出血等做出初步的評估，可以及早預防及干預，對疾病的發展起到一定的預防作用。

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