H1受體阻滯劑在特發性肺間質纖維化所致呼吸衰竭中的應用探討

張凱

H1受體阻滯劑在特發性肺間質纖維化所致呼吸衰竭中的應用探討

張凱①

目的：觀察H1受體阻滯劑治療特發性肺間質纖維化所致的呼吸衰竭患者的療效。方法：總結本院2011年1月-2012年5月60例彌漫性肺間質纖維化合并Ⅰ型呼吸衰竭患者，按照隨機數字表法分為對照組和觀察組30例，對照組予以抗感染，改善通氣，平喘等治療；觀察組在上述治療的基礎上予以H1受體阻滯劑（非那根片）治療，對比觀察兩組患者呼吸頻率，心率、動脈血氣分析、肺功能變化情況。結果：觀察組在應用H1受體阻滯劑后呼吸頻率、心率、SpO2、動脈血氣分析、DLCO%pre（一氧化碳彌散量占預計值百分比）、患者自我喘息癥狀緩解程度改善方面均明顯優于對照組，比較差異有統計學意義（P＜0.05）。結論：H1受體阻滯劑能緩解呼吸衰竭所引起的癥狀，減少氧耗，改善血氣水平。

特發性肺間質纖維化； 呼吸衰竭； H1受體拮抗劑； 非那根

特發性肺間質纖維化是一種發病機制不清，由多種原因引起的肺間質的炎癥性疾病，病變主要累及肺間質，也可累及肺泡上皮細胞及肺血管[1]。由于起病隱匿，進行性加重，至發現到醫院治療時以多有肺部不可能改變，常常合并因換氣障礙為主的呼吸衰竭。此病病死率較高，因此早期發現、確診、治療對患者的預后意義十分重要。H1受體阻滯劑是一類能競爭性拮抗組胺與特異性H1受體結合而發揮作用的藥物，從1937年第1個抗組胺藥物開發至今，已有約50余種藥物在臨床上使用。第1代H1受體阻滯劑包括苯海拉明、氯苯那敏、異丙嗪等，受體特異性差，中樞神經活動性較強，可引致明顯的鎮靜和抗膽堿作用，所以被稱為鎮靜性抗組胺藥物。第2代抗組胺藥包括特非那根、阿司咪唑、氯雷他定、西替利嗪等，受體選擇性高，無鎮靜作用，中樞反應較少，故稱為非鎮靜抗組胺藥物。經過近幾年的臨床試驗和藥理學研究發現，H1受體阻滯劑除具有上述作用外，還表現出較強的抗炎和免疫調節活性。本文通過應用非那根對患者進行干預，通過癥狀、血氣和呼吸功能觀察，從而探討H1受體阻滯劑在肺間質纖維化所致呼吸衰竭中的治療作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2011年1月-2012年5月收治的60例因彌漫性肺間質纖維化合并呼吸衰竭患者。所有患者彌漫性肺間質纖維化符合2004年呼吸疾病診斷治療指南：雙肺有吸氣性Velcro雜音，病程＞3個月，支氣管肺泡灌液或支氣管火箭等檢查，排除其他肺部疾病，胸部HRCT檢查顯示有微量的磨玻璃影，晚期有蜂窩肺，雙肺發生網狀病變，肺部有氣體交換障礙或通氣功能障礙。血氣分析結果提示患者合并呼吸衰竭，PaO2＜7.89 kPa（60 mm Hg），伴有或不伴有PCO2＞6.77 kPa（50 mm Hg）。60例患者，男34例，女26例，年齡52～84歲，平均（65±7.84）歲，病程3～18年，平均（9±5.27）年。排除標準：（1）意識障礙不合作；（2）無力排痰或氣道內大量分泌物需氣管插管吸引者。將60例患者按照隨機數字表法分為對照組和觀察組各30例。對照組中男18例，女12例；年齡（64.00±5.32）歲，病程（8.00±6.02）年。觀察組中男16例，女14例；年齡（66.00±6.72）歲，病程（9.00±3.12）年。兩組患者在年齡、性別、病程等一般資料比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 研究方法

1.2.1 選擇試驗對象 兩組患者給予抗感染、改善通氣、平喘等常規治療。對照組不使用任何抗H1受體阻滯劑。

1.2.2 干預處理 觀察組使用非那根片12.5 mg，口服，2次/d，觀察2周。

1.2.3 觀察試驗數據 記錄兩組年齡、性別、身高、體重和治療后1周呼吸頻率、心率、動脈氧分壓，血氧飽和度，肺一氧化碳彌散量在預測值百分比（DLCO%pre）、自我喘息癥狀程度變化（采取1～12分制衡量喘息緩解程度，1～3表示無明顯緩解，4～6表示輕度緩解，7～9表示中度緩解，10～12表示明顯緩解）。觀察用藥過程中病情加重，發生意外，藥物不良反應等。總緩解率=中度緩解率+明顯緩解率。

1.3 統計學處理 采用SPSS 19.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料采用 χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后DLCO%pre比較 治療2個月后，觀察組61%～100%所占病例數明顯高于對照組，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組治療后癥狀緩解情況比較 治療2個月后，觀察組的自我喘息癥狀總緩解率76.67%明顯高于對照組的50.00%，比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3 治療前后兩組患者呼吸頻率、心率、血氣分析、血氧飽和度的比較 對照組治療前后呼吸頻率、心率、血氣分析、血氧飽和度變化比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。觀察組治療前后呼吸頻率、心率、血氣分析、血氧飽和度變化比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。觀察組治療后呼吸頻率、心率、血氣分析、血氧飽和度變化與對照組治療后比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

3 討論

特發性肺間質纖維化是指原因不明并以普通型間質性肺炎為特征性病理改變的一種慢性炎癥性間質肺疾病，主要表現為彌漫性肺泡炎，肺泡結構紊亂，最終導致肺纖維化。最新研究表明，在英國特發性肺間質纖維化的發生率為4～6個/10萬，而在美國這一數據變為6～8個10萬。大約60%的患者超過60歲，平均發病年齡為66歲，確診后的中位生存時間約為3年[2]。因此，特發性肺間質纖維化成為一個重要的公共衛生問題，早期的診斷尤為重要。目前診斷特發性肺間質纖維化的主要指標有：（1）患者排除已知間質性肺疾病的病因。如某些藥物和毒性作用，環境污染級結締組織疾病所引起的肺間質纖維化。（2）異常的肺功能表現，如限制性通氣功能障礙和氣體交換障礙。（3）胸部影像學提示雙下肺及胸膜下伴有少許磨玻璃樣變化、網狀改變或蜂窩肺。（4）經支氣管鏡肺活檢或支氣管肺泡灌洗檢查結果對其他疾病的無診斷依據[3]。次要診斷標準有：（1）患者年齡＞50歲。（2）患者病程≥3個月。（3）無確切病因的進行性加重呼吸困難。（4）患者雙肺可聞及吸氣性Velcro啰音。符合上述主要指標的4條及次要指標的3條以上可考慮特發性肺間質纖維化[3]。

表1 兩組治療前后DLCO%pre各區間病例數比較 例

表2 兩組治療后自我喘息癥狀緩解情況比較 例（%）

表3 兩組治療前后呼吸頻率、心率、血氣分析、血氧飽和度的比較（±s）

表3 兩組治療前后呼吸頻率、心率、血氣分析、血氧飽和度的比較（±s）

*與同組治療前比較，P＜0.05；△與對照組治療后比較，P＜0.05

組別 時間 呼吸頻率（次/min） 心率（次/min） 動脈氧分壓（mm Hg） 血氧飽和度（%）觀察組（n=30） 治療前 22.58±3.78 105.35±10.34 65.12±10.56 82.10±12.97治療后 18.51±1.34*△ 87.00±12.62*△ 80.21±8.75*△ 94.30±5.21*△對照組（n=30） 治療前 23.19±4.12 102.37±12.5 63.65±9.72 79.21±11.21治療后 21.79±3.98 100.31±11.65 63.77±8.97 80.11±10.31

該病主要以肺間質成纖維細胞增生，膠原蛋白沉積等改變，最終導致以肺通氣功能及換氣功能下降的混合性障礙，發病機制復雜，發病過程伴多種細胞成分、細胞因子的參與，如白細胞、巨噬細胞、淋巴細胞、腫瘤壞死因子-α、白介素、各種細胞活素、組胺、蛋白酶、氧化劑等[4]。Benbarek等[5]報道高濃度組胺能激發多形核白細胞表達活性氧簇，從而產生致炎作用。由多種細胞因子參與的對肺間質、肺泡、肺小血管、末梢氣道的損傷，在炎癥損傷和修復過程中所導致的纖維化。故有效抑制多種炎性細胞因子釋放，減輕炎癥反應程度，減少參與炎性反應的因子，對抑制損傷后纖維增生達到治療的目的[6]。H1受體阻滯劑能抑制多行核白細胞的趨化性，有研究發現H1受體阻滯劑能能抑制白細胞在血管內皮細胞上的滾動以及在炎癥部位的侵潤，減少活性氧的產生，從而達到抗炎作用，并能抑制血管的舒張。此外還有研究發現H1受體阻滯劑能減少巨噬細胞移行抑制因子，抑制巨噬細胞炎癥蛋白和嗜酸細胞活化趨化因子的產生[7]。還能明顯抑制巨噬細胞移行抑制因子誘導的IL-8的生存，故具有抗炎作用[8]。腫瘤壞死因子-α是導致纖維化的重要炎性細胞因子，有單核巨噬細胞分泌，促進成纖維細胞的活化，增值和膠原沉積[9]。有研究發現H1受體阻滯劑能抑制腫瘤壞死因子-α的釋放，達到抗炎，抗纖維化的作用。腫瘤壞死因子-α是導致纖維化的重要炎性細胞因子，有單核巨噬細胞分泌，促進成纖維細胞的活化，增值和膠原沉積。H1受體阻滯劑能夠改善肺部炎性反應，減少炎性滲出，對肺間質纖維化導致的呼吸衰竭的治療價值意義重大。

此類患者通常存在呼吸困難，通常會動用呼吸肌及輔助呼吸肌運動。肌肉劇烈及過度運動時，且往往伴有呼吸肌疲勞。同時因患者呼吸困難，精神過度緊張。患者因多種因素導致氣道高反應性的存在，因此當精神緊張或焦慮時既可使情緒中樞所處的大腦邊緣系統抑制下丘腦的神經分泌細胞，使腦垂體的促腎上腺激素（ACTH）分泌減少，因而腎上腺皮質激素分泌減少。又可通過影響情緒中樞和下丘腦前部從而促使迷走神經興奮，釋放乙酰膽堿增加。可導致喘息癥狀的發作及加重，而喘息發作是又可引起患者情緒進一步緊張及焦慮等癥狀，如此反復發作，惡性循環[10]。當應用安全范圍劑量的非那根時，有著中樞鎮靜作用，能使患者情緒平靜，緩解焦慮，解除煩躁，從而降低因種種負面情緒引起的氣道通氣改變，讓呼吸肌得到休息，一定程度上恢復呼吸肌的機能儲備。但根據筆者觀察，如藥物劑量控制欠佳，或患者存在著高二氧化碳血癥，應用藥物可能會出現過度鎮靜作用，而誘發二氧化碳潴留引發肺性腦病的可能。因此，在應用藥物時需嚴格按照藥物說明的劑量要求，從小劑量、低給藥頻率開始，邊觀察變加量。

此外，某些以炎癥改變為主的肺間質纖維化，在早期去除致病因素或得到有效的治療后，其病變可以緩解。Kroegel 等[6]在特發性肺間質纖維化急性期可能存在肺泡炎，因此抑制炎性反應有一定療效。如果炎癥持續存在，將導致肺結構破壞和纖維組織增生，最終導致不可逆的肺纖維化和蜂窩肺改變。故在本研究中患者的病情緩解的幅度上僅僅觀察到部分患者有較顯著的療效。雖然，H1受體阻滯劑應用時間長，藥物種類多，但對于“老藥新用”上尚有新空間等待發現。

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The Disscussion of H1Recepter Blokers's Effect in Failure of Respiration Induced by Idiopathic Pulmonary Fibrosis

ZHANG K ai.// Medical Innovation of China，2014，11（03）：025-027

Idiopathic pulmonary fibrosis； Failure of respiration； H1recepter blokers； Phenergan

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.03.010

2013-08-29） （本文編輯：黃新珍）

①三峽大學附屬仁和醫院 湖北 宜昌 443000

張凱

【Adstract】 Objective：To investigate the effect of H1recepter blokers in failure of respiration induced by idiopathic pulmonary fibrosis（IPF）.Method：Sixty patients with IPF were randomly divided into the control group and the observation group， with 30 patients in each group.Patients in the control group were given antibiotic， treatments on dysfunction of ventilation.Patients in the observation group were given H1recepter blocker（Phenergan），besides the same treatment of the control group.The clinical effects of the two groups were compared after 2 weeks after treatment.Result：The clinical symptoms and improvement in pulmonary diffusion of the observation group were better than those in the control group， such as breathing rate， heart rate，SpO2， arterial blood gas analysis， DLCO%pre， and the difference between the two groups were all statistically significant（P＜0.05）.Conclusion：The effect of H1recepter blocker on IPF can relieve the symptoms of respiratory failure caused by， reduce the oxygen consumption， and improve the blood gas levels.

First-author’s address：Renhe Affiliated Hospital of Three Gorges University，Yichang 443000，China