癥狀性顱內外血管不同狹窄程度微栓子陽性率研究

吳秀娟，劉亢丁，楊弋，王崢崢，邢英琦

顱內外血管狹窄是缺血性卒中的主要原因之一[1]。經顱多普勒超聲（transcranial Doppler sonography，TCD）是目前唯一可以實時監測微栓子信號（microembolic signal，MES）的工具，目前大多數對MES的研究主要是針對存在血管狹窄的缺血性卒中患者，包括對其缺血性卒中的發病機制、臨床治療效果的評價、缺血性卒中的預后判斷以及未來缺血性卒中復發的預測等。我們對癥狀性顱內外血管狹窄和閉塞患者的微栓子的陽性率進行了研究。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選自2011年6月至2012年12月序貫就診于吉林大學第一醫院被診斷為癥狀性顱內外血管狹窄患者，所有患者均記錄其常見的危險因素，如高血壓病[2]、糖尿病[3]、高脂血癥[4]、吸煙史[5]等。

入組標準：年齡大于40歲；臨床診斷為動脈粥樣硬化性血管狹窄所致短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）[6]或腦梗死[7]急性期（發病3 d之內）；經TCD及頸動脈超聲證實此次腦缺血癥狀責任側顱內或顱外血管狹窄；顳窗穿透滿意者，且超聲圖像顯示清楚能確定血管狹窄程度者；病情允許且簽署知情同意書后配合檢查者。

排除標準：臨床無癥狀僅影像學發現腔隙性腦梗死者；顱內或顱外血管狹窄并非本次缺血性卒中癥狀的責任血管；存在同側顱內外血管的串聯狹窄；急性期給予溶栓治療或血管內治療的患者；心電圖、動態心電圖及心臟彩超提示心源性栓塞可能性的患者（如心房顫動、風濕性心臟瓣膜病、心臟瓣膜置換術后、細菌性心肌炎、心腔內血栓或腫瘤、近期心肌梗死、房間隔動脈瘤等）；存在潛在血液源性微栓子形成的患者（如真性紅細胞增多癥、抗心磷脂綜合征、系統性紅斑狼瘡等）；臨床考慮為非動脈粥樣硬化性血管狹窄所致的缺血性卒中患者；TCD顳窗穿透不良及檢查無法配合者。

1.2 血管篩查及微栓子監測 頸動脈超聲采用Philips-iU22型彩色多普勒超聲診斷儀，線陣L9 3 MHz探頭、凸陣探頭C5 1 MHz探查患者頸總動脈、頸外動脈、頸內動脈分叉處、頸內動脈顱外段（含起始段、近端、中遠段）、椎動脈顱外段（含開口段、頸段、椎間隙段、寰樞段）及鎖骨下動脈。測定各血管管腔直徑、血流速度、內中膜厚度、斑塊情況。其中頸內動脈狹窄程度分級診斷標準參照華揚等的標準[8]：輕度狹窄：狹窄段管徑減小30%～49%，狹窄遠端管徑正常，狹窄段彩色多普勒血流圖（color Doppler flow image，CDFI）充盈不均，狹窄段收縮期流速＜155 cm/s伴有頻窗填充，阻力指數無明顯變化；中度狹窄：狹窄段管徑減小50%～69%，狹窄遠端管徑正常，狹窄段CDFI充盈不均，狹窄段收縮期流速155 cm/s＜收縮期流速＜230 cm/s伴有渦流，阻力指數無明顯變化；重度狹窄：狹窄段管徑減小70%～99%，狹窄遠端管徑相對擴張，狹窄段CDFI充盈不均，遠端可見五彩相間的紊亂血流，收縮期流速＞230 cm/s伴有渦流、湍流，狹窄近端阻力指數增高，遠端阻力指數減低，可伴有顱外血管血流速度代償性增快；血管閉塞：頸內動脈管腔內可見斑塊充填，灰階聲像圖顯示頸內動脈從球部分叉水平以遠至少1.0 cm范圍內充填均質或不均質回聲斑塊，血管壁結構顯示不清，但管腔輪廓可見，彩色多普勒多角度未探及頸內動脈血流信號，頸總動脈遠端出現紅藍交替的血流信號，即血流折返現象等。

應用深圳德力凱公司的EMS-9A經顱多普勒超聲做常規顱內血管檢查。采用德國Nicolet公司EME-TC8080型經顱多普勒超聲儀進行微栓子監測。探查大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA），大腦前動脈（anterior cerebral artery，ACA）-Al段，大腦后動脈（posterior cerebral artery，PCA），頸內動脈顱內段（含頸內動脈虹吸段和頸內動脈終末段），椎動脈顱內段和基底動脈，記錄以上各動脈平均血流速度和搏動指數，顱內血管狹窄的診斷主要依據收縮期最高血流速度，并結合頻譜形態及搏動指數等綜合因素進行分析，其中MCA狹窄診斷標準如下：輕度狹窄：收縮期流速＞160 cm/s，頻譜粗糙可伴有少許渦流；中度狹窄：收縮期流速＞200 cm/s，頻譜紊亂并伴有渦流、湍流；重度狹窄：收縮期流速＞280 cm/s或頻譜上界包絡不清或狹窄遠端搏動指數明顯降低；血管閉塞：可探測到ACA及PCA血流信號，唯獨沒有MCA血流信號或探測到低平血流信號伴有ACA或PCA流速代償性增快；椎-基底動脈系統收縮期流速＞100 cm/s伴有血流頻譜紊亂（如頻窗消失，渦流、湍流等）同時結合頸動脈超聲判定血管狹窄情況[9-11]。

微栓子監測時受試者取平臥位，將兩個2 MHz雙深度探頭用探頭架固定于患者雙側顳窗，將探頭分別置于雙側MCA或PCA，兩深度間距離10～14 mm，取樣容積為6～10 mm，取樣容積小于兩深度差。栓子自動檢測的域值設為≥3 dB，監測時間為30 min。在自動監測MES的同時，由一位有經驗的TCD醫師密切觀察頻譜改變并手動記錄下任何可疑為MES的信號，并將所有記錄的異常信號在脫機狀態下重新進行鑒別。MES的確認由兩位有微栓子監測經驗且對患者臨床表現及影像學檢查結果不知情的醫生通過在原TCD機上回放記錄資料完成，若兩人判定結果不一致會商確定。MES的確認標準采用第九屆國際腦血流動力學會議制定的MES識別標準[12]。

1.3 統計學處理 應用SPSS Statistics 17.0軟件，對試驗數據進行正態性檢驗，方差齊性檢驗。不同組別患者的計數資料差異運用卡方檢驗；計量資料采用均數獨立樣本t檢驗進行比較。以P＜0.05認為差異具有顯著性。例以及癥狀性椎-基底動脈狹窄者28例。按照責任血管的狹窄程度分為輕度狹窄組（26例）、中度狹窄組（48例）、重度狹窄組（99例）及閉塞組（54例）。全部患者中MES陽性者（85例），MES陰性者（142例）。

2.1 微栓子陽性與陰性組常見危險因素比較微栓子陽性組與陰性組的年齡、性別、常見危險因素等基線資料無顯著差異（表1）。

表1 癥狀性顱內外血管狹窄微栓子陽性與陰性組臨床資料比較

2 結果

研究共入組227例患者，包括癥狀性頸內動脈狹窄者73例、癥狀性大腦中動脈狹窄者126

2.2 不同部位血管狹窄患者微栓子陽性率比較頸內動脈狹窄組、大腦中動脈狹窄組及椎-基底動脈狹窄組的微栓子陽性率分別為34.25%、38.89%和39.29%，經χ2檢驗，3組微栓子陽性率差異無顯著性（χ2=0.47，P＞0.05）（表2）。

2.3 不同血管狹窄程度各組微栓子陽性率比較血管輕度狹窄組、中度狹窄組、重度狹窄組和閉塞組的微栓子陽性率見表3。各血管狹窄組微栓子陽性率分別為19.23%、45.83%、50.51%和14.81%，整體組間差異比較發現各血管狹窄組微栓子陽性率整體具有顯著差異性（χ2=24.14，P＜0.001），進一步對各血管狹窄組微栓子陽性率進行兩兩比較發現：中度及重度狹窄的微栓子陽性率均明顯高于輕度狹窄組（χ2=5.15，P=0.02；χ2=8.17，P＜0.001）及閉塞組（χ2分別為18.91，11.78，P均＜0.001），而中度與重度狹窄組的微栓子陽性率差異無顯著性（χ2=0.28，P＞0.05），閉塞組與輕度狹窄組的微栓子陽性率差異無顯著性（χ2=0.25，P＞0.05）。

表2 頸內動脈狹窄組、大腦中動脈狹窄組及椎-基底動脈狹窄組的微栓子陽性率

表3 不同狹窄程度血管的微栓子陽性率

3 討論

顱內外血管狹窄是缺血性卒中的重要原因之一，目前國內外大多數的研究結果均認為微栓子的陽性率與血管狹窄程度具有相關性，Babikian等的研究[13-14]認為狹窄程度在50%及以上的患者易于出現栓子而引起遠端的損害，在Orlandi等[15]的研究中發現MES更易于出現于血管狹窄程度大于70%的頸動脈狹窄者，而15例閉塞性病變患者中均未監測到MES。近期的一項對于新發癥狀（急性卒中或TIA）患者及無癥狀性頸內動脈狹窄（包含既往出現卒中或TIA癥狀）的患者的栓子監測研究[16]結果顯示，栓子的發生率與頸動脈的狹窄程度無明顯關聯，但是在缺血性卒中相關的頸動脈狹窄的栓子的發生率要明顯高于TIA相關或是無癥狀性頸動脈狹窄栓子的發生率，而后兩者之間無明顯差異，即栓子的發生率與臨床癥狀相關，而與頸動脈狹窄程度無關。而在Eicke等[17]的研究中對不同頸動脈狹窄程度人群的MES進行了研究，其中非狹窄性頸內動脈斑塊組（21例），頸內動脈狹窄程度在50%～75%（20例），頸內動脈狹窄程度在75%～95%（22例），頸內動脈閉塞組（13例），其中非狹窄性頸內動脈斑塊組患者均未檢測到栓子信號，50%～75%狹窄組患者栓子發生率為10%，75%～95%狹窄組患者的栓子發生率為22%，而頸內動脈閉塞組患者栓子的發生率為39%，微栓子陽性率在頸動脈閉塞組高于重度狹窄組及中度狹窄組。目前對于微栓子陽性率與血管狹窄程度之間的關系尚無統一意見，尤其是血管閉塞者的微栓子陽性率，為進一步研究微栓子陽性率與血管狹窄程度之間的關系，我們進一步對癥狀性顱內外血管狹窄患者的血管狹窄程度與微栓子陽性率之間的關系進行了分析。

本研究對顱內外血管狹窄組不同狹窄程度患者的MES進行了比較分析，結果與Babikian及Orlandi結果類似，即MES在中-重度血管狹窄患者中較為常見，而輕度狹窄及閉塞組的微栓子陽性率較低，可能與其動脈粥樣硬化斑塊較中重度狹窄組相對穩定有關。眾所周知，動脈粥樣硬化斑塊的易損性除了與斑塊纖維帽完整性、脂質壞死核、斑塊內出血、鈣化及纖維化等有關外，血管狹窄程度也與斑塊的易損性有關，因此，血管輕度狹窄患者的微栓子陽性率較中、重度狹窄組低，另外，還可能與斑塊表面所受的剪切力較低有關；而血管閉塞組微栓子陽性率降低則可能與血管閉塞后局部的血流速度慢，斑塊所受的生物學剪切力較小有關，因為有研究發現：癥狀性頸動脈狹窄患者的斑塊表面的最大生物學剪切力是無癥狀頸動脈狹窄患者的2倍，并且斑塊所受的剪切力與未來腦缺血事件的發生有關[18-20]。而對于中、重度狹窄者，血管狹窄程度重，斑塊表面剪切力大均是導致斑塊破裂產生MES的重要原因。

本研究的不足之處在于對于顱內外血管狹窄的分級主要是通過TCD及頸動脈超聲血流速度，而未能進行數字減影血管造影檢查，尤其是椎-基底動脈系統血管狹窄分級；另外研究人群主要源自于神經內科住院及門診人群，存在選擇的偏倚。

目前TCD微栓子監測技術不僅在癥狀性顱內外血管狹窄患者的卒中發病機制、治療療效監測、卒中復發的預測中均起著重要的作用[21-22]，未來其在無癥狀顱內外血管狹窄尤其是顱內血管狹窄患者的危險分層及治療方法的選擇中的作用有待于進一步深入探究。

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【點睛】

本研究通過經顱多普勒對微栓子進行檢測，發現癥狀性顱內外血管狹窄患者中，中重度動脈狹窄者微栓子陽性率高于輕度狹窄和動脈閉塞患者。