歐洲高血壓學會/歐洲心臟病學會：高血壓管理指南（第三部分）

姚婧璠，楊駿，賈嬌坤，滑蓉蓉，孫海欣，楊華俊，陳步星

5 治療策略

5.1 生活方式改變 適當的生活方式改變是高血壓預防的基礎。這些改變對高血壓的治療也很重要，盡管采用了改變生活方式治療，但不能因此延遲高危患者進行藥物治療。臨床研究表明，有針對性地改變生活方式得到的降壓效果，等同于單藥治療，盡管主要缺點是隨著時間推移依從性降低，因此需要特殊行動來克服這一困難。適當的生活方式改變，能安全有效地延遲和預防非高血壓受試者發生高血壓，延遲或預防高血壓1級患者藥物治療時間，有助于已經進行藥物治療的高血壓患者進一步降壓，從而減少降壓藥物的數量和劑量。除了降壓作用，生活方式改變還有助于控制其他心血管疾病危險因素和臨床狀況。

已經證實以下所推薦的生活方式措施能降低血壓：①限鹽；②適度飲酒；③多食蔬菜、水果、低脂飲食以及其他種類食物；④減重并維持體重；⑤定期體育鍛煉。此外，為了改善心血管風險，應強制戒煙，因為吸煙有急性加壓效應，提高白天動態血壓。

5.1.1 限鹽 有證據表明鹽攝入量與血壓之間存在因果關系，過量的鹽攝入可導致頑固性高血壓。鹽攝入與血壓升高之間關聯的機制包括細胞外容量增加，而且外周血管阻力增大，部分原因為交感神經激活。許多國家，通常鹽的攝入量是9～12 g/d，研究顯示，正常血壓人群將鹽攝入量降低至5 g/d可產生中度的降壓作用（1～2 mmHg），對高血壓患者可產生更顯著的降壓作用（4～5 mmHg）。因此普通人群每日推薦攝入5～6 g鹽。限鈉的作用在黑人、老年人、糖尿病、代謝綜合征、慢性腎臟病患者中更顯著，而且限鹽可以減少降壓藥物使用數量和劑量。盡管高血壓預防試驗（Trials Of

Hypertension Prevention，TOHP）顯示鹽攝入量減少與較低心血管事件風險有關，但是減少食用鹽對心血管疾病事件的作用仍不明確。總的來說，沒有證據表明，將大量鹽攝入降至中度鹽攝入會產生危害。

對于個人而言，有效減少鹽攝入是不容易實現的。建議應避免食物中加鹽和攝入高鹽食品。人群范圍鹽攝入量減少仍然是公眾健康的首要問題，但需要食品行業、政府和公眾的共同努力，因為鹽消耗量的80%是“隱性鹽”。據計算，減少面包生產工藝和加工肉類、奶酪、黃油、谷物所使用的鹽，可以提高質量調整生命年（quality adjusted life year，QALY）。

5.1.2 適度飲酒 酒精攝入量與血壓水平和高血壓患病率呈線性關系。規律飲酒可使接受治療的高血壓患者的血壓升高。適度飲酒也許不會造成傷害，但是過度飲酒與血壓升高和卒中風險增加相關。高血壓預防和治療研究（Prevention And Treatment of Hypertension Study，PATHS）證實減少飲酒對血壓的作用。6個月后干預組降壓1.2/0.7 mmHg，明顯高于對照組。目前還沒有一項專門設計用于評估減少酒精攝入量對于心血管終點事件影響的研究。男性高血壓患者每日酒精攝入量不應超過20～30 g，女性不超過10～20 g，每周酒精攝入量男性不超過140 g，女性不超過80 g。

5.1.3 其他膳食改變 應建議高血壓患者多吃蔬菜、低脂乳制品、可溶性食用纖維、全麥和植物蛋白，減少飽和脂肪和膽固醇的攝入。也建議食用新鮮水果，但是超重患者應謹慎，因為有時高碳水化合物成分可能會促使其體重增加。地中海飲食，近年來引起人們很大的興趣。大量研究和薈萃分析報道了地中海飲食對心血管的保護作用。建議高血壓患者每周至少應進食2次魚類，每日應進食300～400 g的水果和蔬菜。與脫脂牛奶相比，豆奶似乎可以降低血壓。調整飲食應與其他生活方式的改變相伴隨。在血壓增高的患者中，與單純預防高血壓飲食療法（Dietary Approaches to Stop Hypertension，DASH）飲食相比，DASH飲食聯合運動和減輕體重更易對血壓和左心室體積（left ventricular mass，LVM）產生較大降幅。關于咖啡的攝入，最近一項系統綜述發現，現有大多數研究（10項隨機對照試驗和5項隊列研究）結果不足以給出明確的推薦意見，即支持或反對飲用咖啡與高血壓有關。

5.1.4 減輕體重 高血壓與超重密切相關，減輕體重將伴隨血壓降低。在一項薈萃分析中，體重減輕5.1 kg可使收縮壓（systolic blood pressure，SBP）和舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）分別平均下降4.4 mmHg和3.6 mmHg。對于超重和肥胖的高血壓患者推

薦減輕體重用于控制危險因素，但是對于他們中的大多數患者維持穩定體重可能是一個合理的目標。對于已經確定患有心血管疾病的患者，觀察數據表明減輕體重預后不良，對于老年人也是如此。對非高血壓人群推薦保持健康的體重［體重指數（body mass index，BMI）大約為25 kg/m2］和腰圍（男性＜102 cm，女性＜88 cm）可以預防發生高血壓，對高血壓患者可以降低血壓。然而，值得注意的是，基于兩項大型前瞻性人群研究結果的薈萃分析，最佳BMI值并不明確。前瞻性研究推斷BMI在22.5～25 kg/m2時死亡率最低，而最新的薈萃分析認為超重患者的死亡率最低。減輕體重可改善降壓藥物的療效，降低心血管疾病風險。減輕體重應采用多種方法，包括合理飲食和規律運動。減輕體重項目很可能會不成功，其對血壓的影響也可能會被高估。此外，短期結果通常不能得到長期維持。一篇對糖尿病患者的系統綜述認為1～5年后體重平均下降1.7 kg。對“糖尿病前期”患者，進行合理飲食和體育鍛煉的聯合干預，1年后可減輕體重2.8 kg，2年后可再減輕2.6 kg，雖然減輕體重并不明顯，但對于防止糖尿病的發生有足夠的保護作用。根據糖尿病健康行動（Action for Health in Diabetes，AHEAD）研究，對于2型糖尿病患者，刻意減輕體重并沒有減少心血管事件，因此對危險因素的總體控制可能較減輕體重本身更重要。減肥藥也可以促進減輕體重，如奧利司他，通過減肥手術以更大程度地減輕體重，在極度肥胖患者中似乎可以降低心血管風險。詳細內容可見歐洲高血壓學會（European Society of Hypertension，ESH）和歐洲肥胖研究協會最近的文件。

5.1.5 規律體育鍛煉 流行病學研究表明，規律的有氧運動可能對預防和治療高血壓有益，并降低心血管風險和死亡率。一項對隨機對照試驗的薈萃分析顯示，有氧耐力訓練總體上能使靜息SBP和DBP降低3.0/2.4 mmHg，而對于高血壓患者甚至可降低6.9/4.9mmHg。隊列研究顯示即使是短期低強度規律體育運動也與死亡率下降20%相關，而且在可測定的體能活動中也看到了類似情況。應建議高血壓患者每日參加至少30 min中等強度的有氧運動（步行、慢跑、騎車或游泳），每周5～7 d。有氧間歇訓練也被證實可以降低血壓。關于其他運動類型對血壓的影響，如最近正在對等距阻力訓練（非運動性肌肉力量訓練）和動態阻力運動（運動性力量訓練）進行回顧性評估。動態阻力訓練可顯著降低血壓并改善其他代謝指標，建議每周進行2～3 d阻力訓練。鑒于僅有幾項研究的數據，等距阻力訓練并未被推薦。

5.1.6 戒煙 吸煙是動脈粥樣硬化性心血管疾病的主要危險因素。盡管吸煙率在大多數歐洲國家有所下降（一項法定禁煙令起到作用），但是在許多地區和不同年齡組人群中仍很常見，部分原因是由于在戒煙教育上的不對等。也有證據證實了被動吸煙對健康的不良影響。吸煙可導致血壓和心率的急性升高，這種情況在吸完1根香煙后可持續15 min以上，這是交感神經在中樞水平和神經末梢受刺激的結果。有研究認為血漿中兒茶酚胺和血壓的平行變化及壓力反射的受損，與吸煙有關。應用動態血壓監測（ambulatory blood pressure monitoring，ABPM）的研究表明，血壓正常吸煙者和未治療的高血壓吸煙者的日常血壓較非吸煙者高。已有研究報道，吸煙對診室血壓無長期影響，戒煙不能降低診室血壓。除了對血壓的影響，吸煙還是一個強效心血管危險因素，戒煙很可能是唯一最有效的預防心血管疾病［包括卒中、心肌梗死和周圍動脈疾病（peripheral artery disease，PAD）］的生活方式改善措施。因此應對每位患者在就診時應明確其吸煙狀態，并勸告高血壓吸煙者戒煙。

即使是積極自動戒煙的患者，在戒煙后1年也僅有20%～30%的患者可以成功戒煙。必要時可考慮使用戒煙藥物，如尼古丁替代療法，安非他酮或伐尼克蘭。對36項試驗進行的薈萃分析，比較了使用安非他酮與對照組的長期戒煙率，結果顯示安非他酮組的相對成功率為1.69（1.53～1.85），而在尼古丁替代療法中添加安非他酮的附加作用證據不足。尼古丁受體部分激動劑伐尼克蘭獲益略優于尼古丁替代療法和安非他酮，但是美國食品和藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）最近對于伐尼克蘭的安全性發出警告（http：//www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm330367.htm）。盡管這些藥物在臨床試驗中表現出療效，但由于它們的不良反應、禁忌證、認可度低、價格高以及在許多國家不能報銷，導致它們使用不足。在與尼古丁成癮斗爭過程中，預防復發是基礎，但針對該問題的研究不充分并且現有證據令人失望。現有支持應用任何一種特殊行為干預措施的證據不足；期待來自聚焦在辨識和解決誘惑情況的干預措施，以及指導患者改變行為的策略（如動機訪談）的某些陽性結果。延長伐尼克蘭治療可預防復發，但目前沒有用尼古丁替代治療進行延長治療的研究。

5.1.7 關于采用生活方式改變推薦意見的總結在所有高血壓患者中推薦以下生活方式改變措施，以降低血壓和（或）減少心血管危險因素的數量（表19）。

5.2 藥物治療

5.2.1 降壓藥物的選擇 2003版和2007版歐洲高血壓學會/歐洲心臟病學會（European Society of Hypertension/European Society of Cardiology，ESH/ESC）指南回顧了大量降壓治療的隨機試驗，并分析降壓治療的主要獲益是降低血壓本身，而且大部分獨立于所使用的藥物。盡管Meta分析偶爾顯示，對于某些結果而言，一類藥物優于另一類藥，但這在很大程度上取決于試驗的選擇偏好，現有最大的薈萃分析并沒有顯示出不同藥物種類間的相關臨床差異。因此，當前指南再次確認了利尿劑（包括噻嗪、氯噻酮和吲達帕胺）、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉換酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑，無論是單獨用藥或某些藥物聯合治療，均適用于降壓初始和維持治療。然而，最近已有人提出某些治療問題，討論如下。

表19 采用的改善生活方式的總結

5.2.1.1 β受體阻滯劑 為何β受體阻滯劑被繼續作為降壓治療可能選擇的原因，一些指南對此論述不一，2007版ESH/ESC指南對此有所總結，2009再評估文件對此問題加以討論。盡管認識到證據質量偏低，但一項Cochrane Meta分析（實際上用相同亞組再現了2006年的Meta分析）報告，β受體阻滯劑在某些轉歸方面有可能劣于（但不是所有藥物）其他種類藥物。尤其是在總死亡率和心血管事件方面β受體阻滯劑較鈣離子拮抗劑［不是利尿劑和腎素-血管緊張素系統（renin-angiotensin system，RAS）阻斷劑］發生率高，在預防卒中方面β受體阻滯劑弱于鈣離子拮抗劑和RAS阻斷劑，在預防冠狀動脈性疾病（coronary heart disease，CHD）方面β受體阻滯劑與鈣離子拮抗劑、RAS阻斷劑和利尿劑效果相等。在另一方面，Law等進行的大型Meta分析顯示，β受體阻滯劑初始治療：①在預防冠脈預后轉歸方面與其他主要類別的降壓藥同樣有效；②對于新近發生的心肌梗死和心力衰竭的患者，其預防心血管事件極為有效。在降壓治療試驗協作組的Meta分析也報告了應用β受體阻滯劑和（或）利尿劑或兩者聯合治療與其他類別藥物相比，心血管轉歸發生率相似。

β受體阻滯劑在預防卒中方面的功效略差，歸因于其降低中心SBP和脈壓的能力較小。然而，ACE抑制劑預防卒中的效果也較差，盡管這些藥物已被報告其降低中心血壓的效果優于β受體阻滯劑。β受體阻滯劑還表現出：①副作用更多（盡管在雙盲試驗中與其他藥物的差別并不明顯）；②在逆轉或延遲器官損害［如左心室肥大（left ventricular hypertrophy，LVH）、頸動脈內膜-中膜厚度（intimamedia thickness，IMT）、主動脈僵硬和小動脈重塑］方面的效果略差于RAS阻斷劑和鈣離子拮抗劑。此外，β受體阻滯劑有增加體重的傾向，特別是與利尿劑聯用時，在易感患者中可誘發新發糖尿病。這種現象可能因下列事實而過度強調，所有試驗分析限制于無糖尿病或葡萄糖＜7.0 mmol/L的患者，因此忽略這樣的事實，許多在基線時確診為糖尿病的患者并沒有在試驗結束時再次確認這一診斷，因此顯然降低了治療誘發糖尿病的權重，并對上述分析中所用的糖尿病定義精確度提出質疑。傳統β受體阻滯劑的某些局限性似乎未能被某些具有血管擴張重要的β受體阻滯劑所共有，如塞利洛爾、卡維地洛和比索洛爾（這些藥如今在臨床廣泛使用），其降低中心脈壓和減輕主動脈僵硬方面優于阿替洛爾或美托洛爾，并對胰島素敏感性的影響小于美托洛爾。最近已有研究顯示，與安慰劑相比，奈比洛爾以及在聯合利尿劑時并未使葡萄糖耐量惡化。卡維地洛和奈比洛爾已在心力衰竭的隨機對照試驗中得到有利的驗證，但在動脈性高血壓方面的作用尚未被證實。最后，最近已有研究報道，β受體阻滯劑并不增加甚至還減少慢性阻塞性肺疾病患者病情惡化的危險，且可以減少慢性阻塞性肺疾病患者的死亡率。

5.2.1.2 利尿劑 至少從1977年第1次國家聯合委員會（Joint National Committee，JNC）報告和1978年第1次世界衛生組織（World Health Organization，WHO）報告以來，利尿劑一直是降壓治療的基礎，2003年在JNC-7和WHO/國際高血壓學會指南中均被作為初始治療的唯一首選藥。噻嗪類利尿劑的廣泛使用應考慮到在對聯合降壓治療預防收縮期高血壓患者心血管事件研究（Avoiding Cardiovascular Events in Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension，ACCOMPLISH）中觀察到的結果，利尿劑聯合一種ACE抑制劑在減少心血管事件效果方面劣于同一種ACE抑制劑聯合鈣離子拮抗劑。關于ACCOMPLISH的有趣發現將在5.2.2中討論，但需要重復試驗加以明確，因為沒有其他隨機試驗能夠證實鈣離子拮抗劑優于利尿劑。因此，ACCOMPLISH所提供的證據似乎并具有足夠權重來排除利尿劑作為一線治療藥物。

應該優選使用像氯噻酮或吲噠帕胺類利尿劑，而不是傳統噻嗪類利尿劑（如氫氯噻嗪），也一直在爭論中。關于“小劑量氫氯噻嗪作為初始治療對臨床轉歸有益作用的證據有限”的聲明，并沒有發現有證據展開更廣泛評估支持。聲稱氫氯噻嗪降低動態血壓的能力較其他藥物小，減少轉歸較氯噻酮小的Meta分析，僅限于有限的試驗，而且不包括對不同利尿劑的比較研究（目前沒有大型隨機研究）。在多重危險因素干預試驗（Multiple Risk Factor Intervention Trial，MRFIT）中，氯噻酮和氫氯噻嗪沒有經過隨機分配進行比較，而且總體上，氯噻酮所用的劑量大于氫氯噻嗪。因此，不能給出支持某種特殊利尿劑的推薦意見。

已經發現螺內酯對心力衰竭有獲益作用，盡管從未在高血壓隨機對照試驗中得到驗證，但已經可以作為三線或四線用藥（詳見6.14），并有助于治療未檢出的原發性醛固酮增多癥病例。依普利酮也顯示出對心力衰竭具有保護作用，可以作為螺內酯的替代用藥。

5.2.1.3 鈣離子拮抗劑 對懷疑鈣離子拮抗劑可引起過多冠狀動脈事件的同一批作者，對鈣離子拮抗劑進行了澄清。某些薈萃分析表明，這些藥物對預防卒中方面略更有效，盡管還不清楚該結論是否歸因于對腦循環的特殊保護作用或是因為這類藥物控制血壓略勝一籌或更始終如一。有關鈣離子拮抗劑預防早期心力衰竭的效果是否弱于利尿劑、β受體阻滯劑和ACE抑制劑，仍在討論中。現有最大規模的Meta分析顯示，與安慰劑相比，鈣離子拮抗劑可減少20%新發心力衰竭，但是當與利尿劑、β受體阻滯劑和ACE抑制劑相比時，鈣離子拮抗劑減少心力衰竭的幅度相對下降約20%（意味著減少了19%，而不是24%）。鈣離子拮抗劑對預防心力衰竭發作的效果較差也可能是由于試驗指向該結論的試驗設計問題，因為隨機至鈣離子拮抗劑組的患者需要防止或撤除治療心力衰竭時必不可少的藥物如利尿劑、β受體阻滯劑和ACE抑制劑。事實上，在所有設計準許或開具同時使用利尿劑、β受體阻滯劑或ACE抑制劑處方的試驗中，鈣離子拮抗劑預防心力衰竭方面并不劣于對比治療法。在幾項對照試驗中已經顯示，鈣離子拮抗劑在延緩頸動脈粥樣硬化進展、減少LVH方面優于β受體阻滯劑（詳見6.11.4和6.12.1）。

5.2.1.4 血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑 這兩類藥物是降壓治療中應用最廣泛的藥物。一些Meta分析已經表明ACE抑制劑在預防卒中方面可能不如其他類降壓藥，而血管緊張素受體拮抗劑在預防心肌梗死和全因死亡率方面可能劣于ACE抑制劑。這些Meta分析所提出的假說已經被大型持續單用替米沙坦及聯用雷米普利的全球性終點試驗（ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial，ONTARGET）的結果所動搖，該研究直接比較ACE抑制劑雷米普利和血管緊張素受體拮抗劑替米沙坦療效的轉歸情況（詳見5.2.2.2）。ONTARGET已顯示在主要心臟轉歸、卒中和全因死亡率方面，替米沙坦在統計學上不劣于雷米普利。ONTARGET也反駁了關于替米沙坦的過氧化物酶體增生物激活受體（peroxisome proliferator activated receptor，PPAR）活性可使該復合物在預防和延遲糖尿病發生方面更有效的假說：ONTARGET中替米沙坦和雷米普利在新發糖尿病發生率方面差異無顯著性。

最近提出了血管緊張素受體拮抗劑與癌癥發病相關聯的假說。一項更大規模的Meta分析，包括研究此類主要復合物的所有主要隨機試驗，隨后已發現，沒有增加癌癥發病率的證據，也沒有來自機械論觀點的證據。在ACE抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑眾所周知的從屬特性中，它們在減少蛋白尿（詳見6.9）和改善慢性心力衰竭轉歸方面具有獨特作用（詳見6.11.2）。

5.2.1.5 腎素抑制劑 阿利吉侖是一種在其激活位點上的腎素直接抑制劑，目前可以單用，也可以與其他降壓藥聯合使用治療高血壓。到目前為止，現有證據顯示，單獨使用阿利吉侖可降低年輕和老年高血壓患者的SBP以及DBP；當與噻嗪類利尿劑、其他位點的RAS阻滯劑或鈣離子拮抗劑聯合使用時，其降壓效果更大；而且在聯合治療中延長給藥時間可產生獲益：①無臨床癥狀的器官損害，如尿蛋白排泄；②心力衰竭預后生物標志物，如B型鈉尿肽。

目前還沒有關于阿利吉侖對高血壓的心血管或腎臟疾病和致死性事件作用的試驗。一項對糖尿病患者展開的大規模試驗，2型糖尿病患者應用心腎終點的阿利吉侖治療試驗（ALiskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints，ALTITUDE），在一種RAS阻滯劑基礎上給予阿利吉侖，最近該試驗已被終止，因為在心血管疾病和腎臟事件高危因素的患者中，不良反應、腎臟并發癥［終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）或腎臟死亡］、高鉀血癥和低血壓的發生率較高。因此，該治療策略在這些特殊情況下被禁用，這與來自ONTARGET試驗中有關ACE抑制劑與血管緊張素受體拮抗劑聯合應用的禁忌證類似（詳見5.2.2）。另一項大規模試驗，阿利吉侖預防老年人主要心血管事件的隨機對照試驗（A Randomized Controlled Trial of Aliskiren in the Prevention of Major Cardiovascular Events in Elderly People，APOLLO），其中阿利吉侖被單獨使用或分別與噻嗪類利尿劑、鈣離子拮抗劑聯合應用，該試驗已被叫停，盡管沒有證據表明阿利吉侖治療組存在不利的重點事件。近期人們不會期待基于阿吉利侖、有硬終點的降壓試驗。最近研究已顯示，在心力衰竭標準治療中增加阿利吉侖，對死亡率和住院不產生獲益。

5.2.1.6 其他降壓藥 具有中樞作用的藥物和α受體阻滯劑也是有效的降壓藥物。如今它們最常用于多種藥物的聯合治療。在盎格魯-斯堪的納維亞心臟轉歸試驗（Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial，ASCOT）中，α受體阻滯劑多沙唑嗪已被作為有效的三線治療藥。這部分內容將在頑固性高血壓部分予以進一步討論（6.14）。

5.2.1.7 降壓藥物與隨訪期間血壓的變異性最近引起人們注意的是，降壓治療期間個體隨訪期間血壓變異性與高危患者心血管事件（特別是卒中）發病率之間的關聯性。在冠狀動脈性高血壓患者中，隨訪期間血壓控制的一致性與較低心血管疾病發病率和死亡率相關，并獨立于平均血壓水平。然而，在歐洲拉西地平治療動脈粥樣硬化研究（European Lacidipine Study on Atherosclerosis，ELSA）中，對于輕度高血壓、低心血管風險患者，平均治療血壓而不是隨訪期間血壓變異性，能預測頸動脈粥樣硬化進展和心血管事件發病率。因此，與獲得長期平均血壓水平相比，經治療個體的隨訪期間血壓變異性的臨床重要性還未得到無可爭辯的證實。

ASCOT試驗分析表明，一種鈣離子拮抗劑與一種ACE抑制劑聯用治療時隨訪期間的血壓變異性有可能低于一種β受體阻滯劑和一種利尿劑聯用時的血壓變異性。此外，根據對幾項試驗的Meta分析，已得出在使用β受體阻滯劑的患者隨訪期間血壓變異性較使用其他種類藥物的患者中更明顯這一結論。然而，隨訪期間血壓變異性的背后原因還不清楚，它是否真的受藥理學驅使，或是一個治療依從性的標志物。同時，上述提到的Meta分析基于以個體間血壓變異性（例如在全組患者中治療對血壓作用的范圍）而不是個體內變異性的結果。根據個體間血壓變異性代替個體內血壓變異性，將降壓藥物分類為血壓變異性較大類或較小類，或者分為血壓控制較一致或較不一致類，似乎是不合理的，因為已有研究報道這兩種測量方法間存在偏差。而且，盡管具有任何可能的相關性，但兩類變異性不可能檢測出同一現象。實際上，在新的大規模試驗對個體內隨訪期間血壓變異性進行分析以前，個體間隨訪期間血壓變異性不應作為降壓藥物的選擇標準。然而，這仍然是未來研究的一個有趣主題。

5.2.1.8 降壓藥物是否應按選擇的順序進行排序？ 一旦同意這種觀點：①降壓治療獲益的主要機制是降壓本身；②不同藥物對不同原因轉歸的影響相似或僅有微小差別；③特定患者的轉歸類型是不可預測的；④所有降壓藥都有其優點，但同時也有禁忌證（表20），很顯然，對一般降壓藥物的使用進行任何一種通用藥排序，都不是基于循證依據。特別工作小組決定采用在具體情況下考慮使用的藥物，證實（做了很小的改變）了2007ESH/ESC指南所發布的表格，而不是沉迷于一種通用排序，依據的事實是：某些類別的藥物已被優先用于具體情況下的試驗，或已經顯示出在特殊類型器官損害中的療效較好（見Mancia等提供的詳細證據）（表21）。然而，目前沒有證據表明應根據年齡和性別做出不同的用藥選擇（除了對育

齡婦女使用RAS阻滯劑應謹慎，因其有致畸作用）。在任何情況下，醫師都應注意藥物的不良反應，即使這些不良反應具有主觀性，因為它們是患者治療依從性有力的決定因素。如果有必要的話，應結合療效與耐藥性調整用藥或改變劑量。

5.2.2 單藥治療與聯合治療

5.2.2.1 兩種治療方法的優缺點 2007版ESH/ESC指南強調，無論選擇何種降壓藥，單藥治療僅能有效降低少量高血壓患者的血壓，而且大部分患者需要至少兩種降壓藥的聯合治療才能實現血壓控制目標。因此，現在的問題不是聯合治療是否有用，而是聯合治療是否都應在嘗試單藥治療后展開，以及是否及何時聯合治療可能作為初始治療方法。

單藥作為初始治療的顯著優點是，采用單一藥物，因此能夠將療效和不良反應都歸因于

該藥物。缺點是，當使用一種單藥治療無效或療效不足時，發現備選單藥療效更好或更易耐藥，有可能是一個痛苦的選擇過程，因其將降低患者的依從性。此外，一項納入超過40項研究的Meta分析顯示，任意兩類降壓藥物聯合治療，其降壓幅度高于增加單藥劑量所至的降壓幅度。初始聯合治療的優點是，對大量患者會產生立竿見影的反應（高危患者的潛在獲益），使血壓較高的患者達到目標血壓的可能性更大，以及多種治療改變而影響患者依從性的可能性較低。的確，最近一項調查顯示，聯合治療患者的脫落率低于任何一種單藥治療的患者。其他優點包括，不同種類藥物之間的生理學和藥理學協同作用，不僅證明了可以更大地降低血壓，可能引起的副作用更少，而且可能提供大于單藥產生的獲益。初始聯合治療的缺點主要是其中一種藥物可能無效。

表20 降壓藥使用的強制性和可能的禁忌證藥物

表21 具體情況下的優選藥物

有關2007版ESH/ESC指南給出的整體建議，對高危患者或基線血壓顯著增高的患者考慮初始聯合用藥，可以經過再次確認后執行。

當初始單藥治療或雙藥聯合治療時，如果有必要可增加劑量實現目標血壓；如果雙藥足量聯合治療沒有實現目標血壓，可考慮換為另一種雙藥聯合治療或增加第三種藥。然而，對于頑固性高血壓患者，加藥需注意更換明顯無效或療效最低的藥物，而不是停留于一種自動升級的多藥聯合治療方案（圖3）。

5.2.2.2 推薦的聯合用藥 關于聯合用藥減少心血管轉歸的效果，我們僅能從隨機試驗中獲得間接數據。大量降壓治療的隨機對照試驗中，僅有3項試驗在試驗組中應用了特定的兩藥聯合治療：在糖尿病和血管疾病中的作用：百普樂與達美康緩釋片對照研究（Action in Diabetes and Vascular Disease：Preterax and Diamicron-MR Controlled Evaluation，ADVANCE）試驗中比較了ACE抑制劑和利尿劑聯合用藥與安慰劑組（但在持續的背景治療的基礎上給藥）的療效；非洛地平治療減少高血壓并發癥研究（Felodipne EVent Reduction study，FEVER）試驗比較了鈣離子拮抗劑和利尿劑聯合用藥與利尿劑單獨治療（加安慰劑）比較；ACCOMPLISH試驗比較了同種ACE抑制劑聯合利尿劑或鈣離子拮抗劑聯合療效。其他所有試驗，初始治療均為單藥治療，而后在某些患者中添加另一種藥（有時會加入不止一種藥）。在一些試驗中，研究者通常在其他治療組中沒有使用的藥物作為第二種藥加入到治療組中，例如降壓及降脂治療預防心臟疾病（Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart ATtack，ALLHAT）。

圖3 單藥治療 vs 聯合藥物治療以達到目標血壓

表22 降壓治療臨床試驗中使用的主要藥物聯合治療方案（逐步加藥方法或隨機聯合方法）

對于這種情況，表22展示了（除外血管緊張素受體阻滯劑和鈣離子拮抗劑的聯合方案，該方案從未在有結果的臨床試驗中系統地使用）在安慰劑對照臨床試驗中至少一個主動治療組使用過的所有聯合治療方案，在試驗中顯示主動治療組與顯著獲益有關。在比較不同聯合治療方案中，所有聯合治療都在或大或小的患者人群中使用過，其中獲益未顯示出有意義的差異。唯一例外的是，有兩項試驗中大量患者不論接受血管緊張素受體阻滯劑與利尿劑聯合治療或鈣離子拮抗劑與ACE抑制劑聯合治療，在減少心血管事件方面，兩者均顯示出優于β受體阻滯劑與利尿劑聯合治療。誠然，在其他幾項試驗中，β受體阻滯劑與利尿劑聯合治療與其他聯合治療有效相當，在3項試驗中，β受體阻滯劑與利尿劑聯合治療較安慰劑更有效。然而，β受體阻滯劑與利尿劑聯合治療與其他聯合治療相比較，似乎在易感人群中更易發生新發糖尿病。

在所有患者中直接比較兩種藥物聯合治療的唯一試驗是ACCOMPLISH，其結果發現ACE抑制劑與鈣離子拮抗劑聯合用藥較ACE抑制劑與利尿劑聯合用藥有顯著的優越性，盡管這兩組間血壓沒有差異。這些意外的結果需要重復檢驗，因為在比較以鈣離子拮抗劑為基礎的治療與以利尿劑為基礎的治療試驗中，沒有發現鈣離子拮抗劑的優勢。雖然如此，對ACCOMPLISH結果的可能解釋是，RAS阻滯劑和鈣離子拮抗劑聯合給藥更有效地降低了中央血壓，這點還需要進一步研究。

圖3 各種降壓藥的可能組合

依據試驗結果，只有兩種不同RAS阻滯劑聯合用藥方案不被推薦。ONTARGET試驗發現，ACE抑制劑與血管緊張素受體阻滯劑的聯合治療顯著增加ESRD病例數，最近關于糖尿病患者的ALTITUDE試驗的結果也支持這一觀點。由于ACE抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑組中加入了腎素抑制劑阿利吉侖導致了過多的ESRD和卒中病例發生，該試驗被提前終止了。然而，應當注意到，ALTITUDE試驗中對低血壓監測沒有那么密切。最廣泛使用的兩種藥物聯合治療方案見圖4中具體說明。

5.2.2.3 固定劑量和單片藥聯合用藥 與之前的指南一樣，2013版ESH/ESC指南也推薦使用兩種降壓藥物固定劑組成單片藥物的聯合治療，因為這樣可以減少每日服藥片數，從而改善用藥依從性（遺憾的是，高血壓患者用藥依從性一直很差），提高血壓控制率。由于兩種相同的藥物以不同固定劑量組合成為可能，從而推進了該方案的實施，該方案至少減少了一種不便，即如果不增加一種藥是無法提高其中一種藥的劑量。對三種藥物（通常為一種RAS阻滯劑、一種鈣離子拮抗劑和一種利尿劑）的固定劑量聯合用藥也是如此，并且目前也越來越多地被使用。現在已經擴展到復方制劑（如幾種降壓藥固定劑量聯合他汀和小劑量阿司匹林），這樣用是考慮到高血壓患者經常伴有血脂異常和很高的心血管風險。一項研究顯示，應用復方制劑聯合治療，不同的藥物仍能維持全部或大部分預期效果。然而，如果需要復方制劑方案，那么復方制劑中的每種成分既往已經被證實過，只有在這種情況下才考慮該方案有可能將治療過程大大簡化。

5.2.3 治療策略和藥物選擇推薦意見的總結（表23）

表23 治療策略與藥物選擇

（摘譯自：http://www.escardio.org/about/press/press-releases/pr-13/Pages/2013-guidelinesmanagement-arterial-hypertension.aspx）