偏頭痛患者右向左分流發生率及分流量的研究
——一項基于217例中國偏頭痛患者的研究

楊弋，郭珍妮，吳江，靳航，王曉叢，徐晶，馮加純，邢英琦

偏頭痛是以中到重度頭痛為特點的慢性神經系統疾病，發病時可伴有畏光、心悸、惡心及嘔吐。在西方國家，偏頭痛的發生率在8%～13%[1-2］。由于種族的不同，據統計中國人群中偏頭痛發生率在0.987%～3.9%，低于西方國家[3-4]。偏頭痛的發病機制不明。近年來的對比增強多普勒超聲（contrast-enhanced transcranial Doppler，cTCD）研究發現，右向左分流（right-to-left shunt，RLS）可能是導致偏頭痛患者頭痛發作的危險因素[5-7]。

本研究以中國人群為研究對象，旨在評估偏頭痛、先兆偏頭痛、無先兆偏頭痛患者和健康人群中RLS的發生率，并分析RLS分流量與偏頭痛的關系。

1 方法

1.1 研究對象 本研究獲得吉林大學第一醫院倫理委員會批準，所有受試對象均簽署知情同意書。自2010年4月至2011年2月，共217例連續在吉林大學第一醫院被確診為偏頭痛的患者納入本研究［（35.03±12.73）歲，男性63例，女性154例］。偏頭痛患者被分為先兆偏頭痛組［59例，（32.15±13.26）歲，男性19例，女性40例］和無先兆偏頭痛組［158例，（36.11±12.40）歲，男性44例，女性114例］。每例偏頭痛患者均由神經內科醫師依據國際頭痛協會國際頭痛疾病分類第二版（International Classification of Headache Disorders，ICHD-Ⅱ）R1的診斷標準確診為偏頭痛[8］。此外，100例健康志愿者被納入健康組（表1）。入組對象均經經顱多普勒超聲、頸動脈超聲及磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）排除顱內外血管狹窄及顱內其他病變。

1.2 對比增強多普勒超聲操作 囑患者平臥，注射造影劑［（9 ml生理鹽水+1 ml空氣+1滴患者血液，使用一個三通開關將2個10 ml注射器連接，通過2個注射器30次的抽吸將造影劑混勻產生穩定的微泡（microbubble，MB）］，5 s

內自肘靜脈推入。平靜呼吸下應用經顱多普勒超聲（transcranial Doppler，TCD）監測患者單側大腦中動脈，觀察微氣泡，判斷平靜呼吸下是否存在RLS；休息2 min，然后步驟如上，造影劑推入后平靜呼吸改為推注后5 s開始做Valsalva動作10 s，觀察微氣泡[9-11]。記錄平靜呼吸或Valsalva動作所檢測到的最大分流量的MB[12]。受試者RLS的發生及分流量大小由2名超聲醫師及1名神經科醫師共同判斷，這3名醫師均對受試對象的診斷不知情。RLS分流量的分級采用根據Jauss和Serena的分級改良的4級法：無分流：0 MBs（陰性，圖1A）；輕度分流：1～10 MBs（圖1B）；中度分流：10＜MBs≤25（圖1C）和大量分流：＞25 MBs（圖1D）[9-10］。RLS分流如果只在Valsalva動作后才能檢測到，為潛在型，在平靜呼吸下就能檢測到為固有型。輕度分流和中度分流統稱為小量分流[9，13-14]。

1.3 統計分析 所有數據均經SPSS軟件分析。計量資料應用t檢驗，計數資料采用卡方檢驗。所有數據均為雙側檢驗，P＜0.05認為有統計學意義。

2 結果

在偏頭痛組，44.2%（96/217）的患者RLS陽性，53例（55.2%）為固有型，43例（44.8%）為潛在型。在先兆偏頭痛組，66.1%（39/59）的患者RLS陽性，22例（56.4%）為固有型，17例（43.6%）為潛在型。在無先兆偏頭痛組，36.1%（57/158）的患者RLS陽性，31例（54.4%）為固有型，26例（45.6%）為潛在型。在健康組，28.0%（28/100）RLS陽性，17例（60.7%）為固有型，11例（39.3%）為潛在型。各組固有型及潛在型的差異均無顯著性（表2）。

表1 各組一般資料

2.1 偏頭痛組（先兆偏頭痛和無先兆偏頭痛）與健康組 偏頭痛組患者年齡較健康組稍大（t=2.29，P=0.02），兩組性別無差異（χ2=1.14，P=0.29）（表1）。

在偏頭痛組，55.8%（121/217）的患者RLS陰性，44.2%（96/217）的患者RLS陽性，其中33例（15.2%）為輕度分流，12例（5.5%）為中度分流，51例（23.5%）為大量分流（圖2A）。在健康組，72.0%（72/100）的患者RLS陰性，28.0%（28/100）的患者RLS陽性，其中17例（17.0%）為輕度分流，6例（6.0%）為中度分流，5例（5.0%）為大量分流（圖2B）。偏頭痛組RLS陽性率及大量分流率顯著高于健康組（χ2=7.58，P=0.006；χ2=16.11，P＜0.001）；兩組小量分流率無差別（χ2=0.21，P=0.65）（圖3A）。

2.2 先兆偏頭痛組與無先兆偏頭痛組 先兆偏頭痛組患者的年齡較無先兆偏頭痛組稍小（t=2.05，P=0.04）。兩組性別無差別（χ2=0.40，P=0.53）（表1）。

在先兆偏頭痛組，33.9%（20/59）的患者RLS陰性，66.1%（39/59）的患者RLS陽性，其中12例（20.3%）為輕度分流，5例（8.5%）為中度分流，22例（37.3%）為大量分流（圖2C）。在無先兆偏頭痛組，63.9%（101/158）的患者RLS陰性，36.1%（57/158）的患者RLS陽性，其中21例（13.3%）為輕度分流，7例（4.4%）為中度分流，29例（18.4%）為大量分流（圖2D）。先兆偏頭痛組RLS陽性率及大量分流率高于無先兆偏頭痛組（χ2=15.7，P＜0.001；χ2=8.57，P=0.003）；兩組小量分流率無差別（χ2=3.22，P=0.07）（圖3B）。

圖1 右向左分流4級分級標準

表2 各組RLS陽性率、固有型和潛在型發生率

2.3 先兆偏頭痛組與健康組 兩組年齡（t=0.11，P=0.91）、性別（χ2=0.13，P=0.72）無差異（表1）。

先兆偏頭痛組RLS陽性率和大量分流率高于健康組（χ2=22.09，P＜0.001；χ2=27.44，P＜0.001）；兩組小量分流率無差別（χ2=0.67，P=0.41）（圖3C）。

2.4 無先兆偏頭痛組與健康組 無先兆偏頭痛組年齡較健康組稍高（t=2.91，P=0.04），兩組性別無差異（χ2=1.47，P=0.23）（表1）。

無先兆偏頭痛組RLS陽性率和小量分流率與健康組無差別（χ2=1.81，P=0.18；χ2=1.08，P=0.30），但是大量分流率在無先兆偏頭痛組高于健康組（χ2=9.55，P=0.002）（圖3D）。

3 討論

偏頭痛是一種慢性疾病，影響了約6%的男性和15%～18%的女性[2，7，15]。偏頭痛的發生可能與神經源性和神經血管源性因素有關，并且受遺傳及環境因素的影響，但是其病理生理機制尚不明確[7]。近來關于偏頭痛與RLS的研究成為熱點，不同的學者得出了不同的結論。一些研究發現，偏頭痛的患者RLS發生率是正常人群的2倍[7，16-17]；也有一些研究指出，偏頭痛與RLS無關[7，18]；還有一些研究發現RLS與先兆偏頭痛有關，與無先兆偏頭痛無關[19-21]。在本研究中，我們發現RLS與偏頭痛密切相關，特別是在先兆偏頭痛的患者中，但是這種相關性只存在于大量分流時。

圖2 各組各級別右向左分流所占比例

圖3 各組陽性率、大量分流率、小量分流率示意圖

1998年，Del Sette等[16]研究了44例先兆偏頭痛患者和50例健康者，41%（18/44）的偏頭痛患者和16%（8/50）的健康者RLS陽性（P＜0.005），他們得出的結論是RLS的陽性率在先兆偏頭痛組顯著多于健康組。1999年，Anzola等[19]發現卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）與先兆偏頭痛有關，與無先兆偏頭痛無關。隨后，Anzola和同事做了進一步的病例對照研究，共納入113例先兆偏頭痛患者，53例無先兆偏頭痛患者和25例年齡匹配的健康者，得出了與之前相同的結論[20-21]。在2005年，Schwerzmann等評估了RLS分流量與先兆偏頭痛的關系，指出小量分流的發生率在先兆偏頭痛組［10%，95%可信區間（confidence interval，CI）5%～18%］和健康組（10%，95%CI 5%～18%）無差別，但是中量分流率和大量分流率在先兆偏頭痛組遠高于健康組（38%，95%CI 28%～48% vs 8%，95%CI 2%～13%，P＜0.001）[5]。但是近來Garg等的一項研究未發現偏頭痛患者與健康者PFO的發生率有差別（26.4% vs 25.7%，P=0.90），而且也未發現先兆偏頭痛組與無先兆偏頭痛組PFO的發生率有差別（26.8% vs 26.1%，P=0.93）[7]。

在本研究中，納入了217例偏頭痛患者和100例健康者，發現RLS的陽性率在先兆偏頭痛組為66.1%，與西方國家報道的41%～72%相似，但是大量分流率（37.3%）高于Schwerzmann報道的27%[5]。進一步的分析發現，RLS在偏頭痛組與健康組、先兆偏頭痛組與無先兆偏頭痛組、先兆偏頭痛組與健康組之間存在差異，但是無先兆偏頭痛組的陽性率與健康組之間無差異（圖2～圖3）。而且有意思的是，在所有組間比較時，大量分流率均存在差異，而小量分流率均無差異（圖2～圖3）。這說明大量分流可能是偏頭痛的一個原因。

RLS與偏頭痛之間的機制尚不明確。一個理論是肺循環里的一些亞臨床的栓子和代謝產物直接進入了體循環，造成三叉神經和腦血管的激惹，從而引起偏頭痛發作[22-23]；另有學者認為PFO引起短暫性血氧不足，可以導致無癥狀梗死及偏頭痛發作[22，24]。

本研究描述了中國偏頭痛患者（先兆偏頭痛和無先兆偏頭痛）和健康人群中RLS的特點，并且評估了分流量大小與偏頭痛的關系。在本研究中，我們盡量選擇年齡與性別與偏頭痛組匹配的健康志愿者，但是由于健康志愿者主要來自醫院的員工，最終健康組的年齡較偏頭痛組和無先兆偏頭痛組稍年輕，但是組間性別均匹配良好。各組的平均年齡均在30～40歲，所以年齡造成的偏倚在可接受的范圍內。同時，由于經胸超聲是半侵入式檢測，一些患者不愿意接受，所以我們不能更詳細區分RLS陽性的受試者中PFO和肺動靜脈瘺各占多大比例。因此，需要更加深入、細致的研究進一步探討RLS與偏頭痛的關系。

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【點睛】

本研究分析了國人偏頭痛患者右向左分流的發生率高達44.2%，其中先兆偏頭痛組為66.1%。RLS與偏頭痛的發生有密切關系，尤以先兆偏頭痛為著。

（Y.Yang，Z.N.Guo，J.Wu，et al. Prevalence and Extend of Right-to-left Shunt in Migraine:a Suivey of 217 Chinese Patients[J].European journal of neurology，2012，19：1367-1372.）