急性腦梗死患者微量白蛋白尿與卒中相關危險因素的關系探討

鄭天衡，高建，朱鑫璞，黃海俠，王少石

微量白蛋白尿（microalbuminuria，MAU）是指常規尿蛋白檢查陰性，但用放射免疫或酶免疫等敏感方法才能檢測到尿微量白蛋白或檢出尿白蛋白排泄量增加[1]。近年來MAU已逐漸被認為與心腦血管疾病相關，尤其合并糖尿病及高血壓的患者，MAU可能增加急性缺血性卒中發生風險[2]。本研究旨在探討MAU與急性腦梗死危險因素的相關性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究采用前瞻性研究方法，連續入組2011年7月～2013年7月在上海市第一人民醫院神經內科住院的急性腦梗死患者為研究對象，共入選患者166例，其中男89例，女77例，所有患者均于入院后48 h內完成本研究所需的檢查后登記入組。

1.2 納入標準 ①年齡≥18歲；②均為首次卒中，且發病時間≤72 h。③符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》的診斷標準[3]。

1.3 排除標準 ①顱內出血性疾病；②短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）；③肝腎功能不全；④存在泌尿系統感染或其他部位感染等嚴重應激情況；⑤存在其他可能導致蛋白尿的腎臟疾病；⑥伴有嚴重的內分泌和代謝疾病；⑦有重要器官功能衰竭的患者；⑧惡性腫瘤；⑨此次發病前任何原因所致的嚴重神經功能缺損者或生活不能自理；⑩尿常規結果顯示尿蛋白為陽性。

1.4 研究方法

1.4.1 一般臨床資料 記錄臨床和實驗室資料中可能與腦梗死相關的危險因素，包括年齡、性別、高血壓[4]、糖尿病[4]、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病[4]、心房顫動[4]、吸煙史（≥5支/日，持續3年以上）、飲酒（白酒＞50 g/d，持續3年以上）。采用美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）對患者的神經功能缺損程度進行評估[5]，所有患者的NIHSS評定均于入院時（發病后1～72 h）由經治醫師與研究者共同完成，并于入院后次日清晨（發病后8～90 h）空腹抽取靜脈血查空腹血糖、尿素氮、肌酐、尿酸、膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇及C反應蛋白。按急性卒中治療低分子肝素試驗（Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型將腦梗死分為大動脈粥樣硬化性、小動脈閉塞性、心源性栓塞、其他原因所致及不明原因等5個類型[6]。

1.4.2 尿微量白蛋白測定 所有患者入院后均測定一次尿微量白蛋白。患者先于入院后次日做尿常規檢查，若尿常規結果顯示尿蛋白為陰性，患者則需空腹8 h后于入院后第3日留晨尿5 ml送檢，應用免疫比濁法測定尿微量白蛋白水平。

1.4.3 分組 根據MAU水平分為兩組，MAU陰性組（MAU＜20 mg/L）和陽性組（20～300 mg/L）[2]，166例中MAU陽性組81例，MAU陰性組為85例。

1.5 統計學處理 采用微軟公司Excel表格軟件建立數據庫，SPSS 17.0軟件進行統計學分析，計量資料符合正態分布，采用s表示，兩組間比較用獨立樣本t檢驗；計數資料用頻數、百分比表示，組間比較用卡方檢驗，所有檢驗均為雙側檢驗，P＜0.05為差異有顯著性。以MAU是否陽性為因變量，采用Logistic回歸分析評估其與腦梗死危險因素的相關性。

2 結果

2.1 兩組間一般臨床資料 166例中有81例（48.8%）存在MAU，MAU陽性組的糖尿病比例、NIHSS評分及收縮壓均顯著均高于MAU陰性組，差異均有顯著性。其他腦梗死危險因素及梗死類型，兩組比較均無顯著性差異（表1）。

2.2 兩組間實驗室結果比較 MAU陽性組的血糖、低密度脂蛋白膽固醇及C反應蛋白水平均顯著高于MAU陰性組，差異有顯著性。其余實驗室結果，兩組差異無顯著性（表2）。

表1 兩組患者的一般臨床資料［n（%），s］

表1 兩組患者的一般臨床資料［n（%），s］

注：MAU：微量白蛋白尿；TOAST分型：急性卒中治療低分子肝素試驗分型；NIHSS：美國國立衛生研究院卒中量表

MAU陽性組 MAU陰性組 χ2/t P例數 81 85年齡（歲） 70.58.2 68.79.5 1.365 0.173男性 48（59.3%） 41（48.2%） 2.027 0.155高血壓 61（75.3%） 56（65.8%） 1.771 0.183糖尿病 36（44.4%） 20（23.5%） 8.116 0.004冠狀動脈粥樣硬化性心臟病 22（27.1%） 15（17.6%） 2.167 0.141心房顫動 21（25.9%） 24（28.2%） 0.112 0.738吸煙 24（29.6%） 18（21.2%） 4.921 0.27飲酒 14（17.3%） 8（9.9%） 2.236 0.135 TOAST分型大動脈硬化性 44（54.3%） 39（45.9%） 1.181 0.277小血管性 19（23.5%） 24（28.2%） 0.227 0.633心源性 18（22.2%） 20（23.5%） 0.040 0.841其他原因性 0 0不明原因性 0 0收縮壓（mmHg） 154.118.2 144.517.6 2.735 0.007舒張壓（mmHg） 87.214.4 85.613.7 0.734 0.464 NIHSS評分 13.064.52 11.324.06 2.612 0.01

表2 兩組患者的實驗室結果比較

2.3 MAU與腦梗死危險因素的關系 以MAU是否陽性為因變量，對臨床和實驗室資料中的腦梗死相關危險因素[7]進行Logistic回歸分析，結果顯示，糖尿病［優勢比（odds ratio，OR）為1.51，95%可信區間（confidence interval，CI）1.26～2.47，P=0.01］、收縮壓（OR 1.47，95%CI 1.01～1.17，P=0.004）、低密度脂蛋白膽固醇（OR 2.43，95%CI 1.01～5.37，P=0.03）和C反應蛋白（OR 1.79，95%CI 1.09～1.21，P=0.005）均為MAU的獨立危險因素。

3 討論

我國腦梗死年發生率達219/10萬[7]，其病死率及致殘率很高，已成為當今社會和家庭的沉重負擔。近年來的研究發現，除年齡、性別、吸煙、高血壓、糖尿病、血脂異常、心房顫動等傳統的腦梗死危險因素以外[8]，MAU也普遍存在于急性腦梗死患者中，其發生率為12%～40%[9]。本研究中166例急性腦梗死中MAU陽性的比例為48.8%。

目前，檢測尿微量白蛋白主要有免疫比濁法、放射免疫法和酶聯免疫法，最理想的方法是留取24 h尿液標本做24 h尿蛋白定量，然而該方法在實際工作中常遇到方法繁瑣、記錄不準確以及膀胱不能完全排空等問題，使其應用受到很大的限制。隨機尿測定是最常用、最易行的方法，研究證實，應用免疫比濁法檢測尿微量白蛋白，其結果與24 h尿微量白蛋白定量無顯著性差異，且免去了長時間留尿的誤差和繁瑣，操作簡單，因此可作為24 h尿蛋白定量的替代方法，用于MAU的判定[10]。

正常情況下，絕大部分蛋白不能通過濾過膜，尿中出現微量白蛋白是腎血管內皮受損，毛細血管壁通透性增加所致。由于內皮細胞功能損害不僅存在于腎臟的微血管，也存在于全身的大血管，MAU的出現不僅代表腎小球內皮功能的受損，也是全身血管內皮細胞受損的一個重要標志。當出現脂代謝紊亂時，脂蛋白可通過受損的內皮細胞滲透至內膜下，和其他的大分子物質在血管壁的積聚導致炎癥反應、脂質沉積，并最終導致動脈粥樣硬化的發生[11]。因此，MAU能促進動脈硬化的形成，是動脈硬化的早期表現。

由于糖尿病、高血壓、血脂異常、吸煙、年齡等是動脈粥樣硬化的重要原因[4]，同時也是腦梗死的主要危險因素。C反應蛋白則是與動脈硬化的發生、演變及進展有關的促炎因子，與卒中發生及其結局相關[12]。糖尿病、高血壓均可導致內皮細胞功能紊亂及MAU出現，尤其糖尿病、高血壓與MAU之間關系密切。存在高血壓或糖尿病，或兩種疾病并存時，腎臟血管會發生病變，改變了腎臟濾過蛋白質的功能，使尿蛋白排泄增加，可顯著增加心腦血管事件的風險[9]。有研究顯示，40%的糖尿病患者出現MAU，而未見腎臟疾病；MAU在原發性高血壓患者中的發生率為11%～40%[2]。基于6項歐洲研究的Meta分析顯示，1型糖尿病但尿蛋白正常的患者發生腦血管病的風險是2～4倍，而伴有MAU的患者則風險增加20～40倍[2]。Sander等[13]研究發現，糖尿病合并MAU患者的心血管事件及心力衰竭的發生率顯著增高。此外，進一步研究還發現，MAU與腦梗死的發生獨立相關[8]。

本研究對MAU與腦梗死常見危險因素的關系進行分析，結果提示糖尿病、收縮壓均明顯增加MAU發生的風險，與上述相關研究結果基本一致。同時，低密度脂蛋白膽固醇和C反應蛋白也是MAU的危險因素。其可能原因為：一方面脂質代謝紊亂（主要是低密度脂蛋白膽固醇）可氧化內皮細胞，破壞內膜的完整性，另一方面C反應蛋白可與脂蛋白結合，參與炎癥反應，介導血管內皮細胞壞死，進而加劇動脈粥樣硬化的發生和發展[14]。而內皮功能障礙即可造成MAU增多。

本研究還發現：MAU陽性組NIHSS評分顯著高于MAU陰性組，表明MAU可能反映腦梗死患者病情或神經功能損傷嚴重程度。Huang等[15]的研究也顯示：卒中伴MAU陽性的患者神經功能缺損得更為嚴重；MAU與卒中后3個月的不良預后緊密相關（OR 8.44，95%CI 1.38～51.74，P=0.021）。這說明測定尿微量白蛋白對判斷腦梗死的預后具臨床意義。

本研究也存在一定的局限性，由于受到樣本量限制，可能存在統計學效能不足，未對MAU與不同類型腦梗死間的關系進行分析。但通過臨床觀察，本研究在一定程度上顯示MAU與腦梗死的危險因素關系密切，也反映了病情的嚴重程度。因此，今后可考慮將MAU作為腦梗死潛在的監測和治療靶點。

【點睛】

本研究發現急性腦梗死患者重微量白蛋白尿陽性者較陰性者神經功能損傷程度大，血糖、低密度脂蛋白、C反應蛋白等生化指標高，且糖尿病、收縮壓、低密度脂蛋白、C反應蛋白等與急性腦梗死患者微量白蛋白尿陽性獨立相關。

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