鹽酸丁咯地爾滴劑的制備及質量分析

魏 培，曹春泉，宋冶萍，孫新堂，楊瑞鋒，肖華平

（1.山東畜牧獸醫職業學院食品與藥品科技系，山東濰坊261061；2.菏澤學院藥物科學與技術系，山東菏澤274000）

鹽酸丁咯地爾滴劑的制備及質量分析

魏 培1，曹春泉2，宋冶萍1，孫新堂1，楊瑞鋒1，肖華平1

（1.山東畜牧獸醫職業學院食品與藥品科技系，山東濰坊261061；2.菏澤學院藥物科學與技術系，山東菏澤274000）

目的制備鹽酸丁咯地爾滴劑并進行質量分析。方法采用阿司帕坦、丙二醇、Pluronic F－127為輔料，通過處方篩選，制備鹽酸丁咯地爾滴劑，從性狀、鑒別、檢查、含量測定等方面對其進行質量分析。結果所制備鹽酸丁咯地爾滴劑為淡黃色澄清液體，其鑒別、檢查、含量測定均符合要求。結論制劑口感良好，且性質穩定，生產工藝簡便，所建立的質量分析方法簡便、準確、可靠。

鹽酸丁咯地爾滴劑；制備，質量分析

鹽酸丁咯地爾（Buflomedil Hydrochloride）為血管擴張劑，具有選擇性血管擴張作用，可改善大腦和上肢及下肢的微循環，改善局部缺血區受損血管床的微血管循環灌注作用，可顯著增加腦局部血流量，在增加局部動脈血流量的同時，對中樞血流動力學無影響［1］。動物實驗證明，本品有減少耗氧量的作用，抑制血小板凝聚作用，抑制紅細胞Ca2＋內流，使紅細胞變形性恢復正常，促進紅細胞進入血管，改善缺血組織氧的攝取［2］。臨床主要用作腦局部和外周動脈血管因微循環障礙造成的功能不全性疾病。經臨床雙盲對照研究表明，本品對腦血管功能不全性老年性癡呆癥有明顯療效；對外周微循環障礙性疾病及失眠、耳鳴眩暈、記憶力衰退等癥有較好療效；對雷諾氏癥、間歇性跛行、肢體血栓閉塞性脈管炎、動脈炎等癥亦有明顯改善［3］。本品與其他血管活性劑藥物比較，具有毒性低、副作用小、生產工藝簡便、成本低等特點。

本品首先由法國Lafon公司開發，目前已在英國、意大利、美國、日本、德國等30多個國家上市，由于其療效顯著、獨特而備受關注，在歐美市場已成為暢銷藥品［4］。國內齊魯藥廠、齊都藥業股份有限公司已完成本品原料藥、片劑和注射劑的研究亦于1998年先后已上市，由于片劑中處方因素與制備工藝因素等對藥物吸收的影響，致使生物利用度的差異影響療效；注射劑制備工藝較復雜，生產成本高，臨床采用靜脈注射或滴注給藥，對于慢性病的治療，用藥不方便，病人依從性差。國外意大利羅馬福斯卡瑪生化制藥公司已開發研究上市“IRRODAN滴劑”，有效成分鹽酸丁咯地爾濃度為150 mg·mL－1，規格為30 mL／瓶，每日2～4 mL（300～600 mg），溶于水中，分次服用。目前，國內尚無鹽酸丁咯地爾滴劑生產、銷售及研究報導，根據國外鹽酸丁咯地爾滴劑規格及臨床用藥情況，我們設計規格為150 mg·mL－1（30 mL／瓶），每天2～4 mL（300～600 mg）的滴劑。本品藥物濃度高，體積小，服用方便，藥物以分子狀態分散在溶液中，較片劑更容易吸收，幾乎不存在生物利用度方面的問題；較注射劑生產工藝簡便，生產成本低廉，用藥更方便，特別是本品主要用于慢性疾病的治療，病人依從性更好；更方便臨床醫師根據病情調整用藥，更易推廣。

1 儀器與材料

1.1 儀器 LC－10AT高效液相色譜儀，SPD－10A紫外檢測器（日本島津）；TU－1801紫外分光光度計（北京普析通用儀器有限公司）；EST－D4型定時恒溫磁力攪拌器（上海雷磁儀器廠）；PHS－25型精密pH計（上海雷磁儀器廠）；電子天平（上海天平）；電磁超聲器（上海科導超聲儀器有限公司）。

1.2 材料 鹽酸丁咯地爾原料藥（齊魯制藥有限公司，純度98.6%，批號：130615）；鹽酸丁咯地爾對照品（上海瑞齊生物科技有限公司，批號：130927）；阿司帕坦（常州法碼泰克藥用輔料有限公司，批號：140225）；丙二醇（天津市大茂化學試劑廠，批號：131012）；Pluronic F－127（Sigma制劑公司），其他試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 鹽酸丁咯地爾滴劑的制備 取新鮮蒸餾水2 000 mL，加入Pluronic F－127 90 g溶解，過濾，加入處方量丙二醇、阿司帕坦溶解，加熱至45～50℃，加入處方量鹽酸丁咯地爾溶解，攪拌混勻，測定pH及含量，加新鮮蒸餾水至足量，過濾（垂熔玻璃濾球G3）至澄明，100℃45 min滅菌，無菌分裝于經處理的滅菌玻璃瓶中（每瓶30 mL）。

2.2 質量分析

2.2.1 性狀 鹽酸丁咯地爾原料藥為白色粉末，試制3批樣品（批號：20140520、20140521、20140522）均為淡黃色的澄清液體，因此，將本品性狀定為淡黃色澄清液體。

2.2.2 鑒別 ①取本品適量，加水制成每1 mL中約含鹽酸丁咯地爾25μg的溶液，照分光光度法［《中國藥典》2010年版（二部）附錄ⅣA］測定，在282 nm的波長處有最大吸收，在249 nm的波長處有最小吸收。②在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品主峰的保留時間應與對照品主峰的保留時間一致。

2.2.3 檢查

2.2.3.1 pH值的檢查 3批樣品（批號：20140520、20140521、20140522）的pH值分別為4.79、4.73和4.82。

2.2.3.2 有關物質及其方法學研究［5］照高效液相色譜法［《中國藥典》2010年版（二部）附錄ⅤD］測定。

色譜條件：同含量測定項下色譜條件。

系統適用性試驗：同含量測定項下系統適應性試驗。

專屬性試驗：為考察鹽酸丁咯地爾有關物質檢查法的可行性，本品采用酸、堿、氧化、熱及光破壞性試驗。稱取本品適量用流動相制成10 mg·mL－1的溶液，分別量取1 mL置于5個10 mL的容量瓶中，分別向其加入1 mL 0.1 mol·L－1HCl、1 mL 0.1 mol·L－1NaOH、1滴0.1%KMnO4溶液、適量的流動相于100℃水浴煮沸1.5 h及強光照射后，用0.1 mol·L－1HCl和0.1 mol·L－1NaOH調節pH至中性，流動相稀釋至刻度，進樣20μL，記錄色譜圖。結果表明，經以上條件破壞，降解產物峰之間、降解產物峰與主峰之間均能分離良好，本方法專屬性好，其中酸破壞性試驗條件下降解產物峰與主峰分離度最大。

空白輔料干擾試驗：按處方比例配制空白輔料溶液，進樣20μL，得空白輔料色譜圖，結果表明輔料不干擾鹽酸丁咯地爾的測定。

最小檢出限：精密稱取鹽酸丁咯地爾對照品適量，加流動相溶解并稀釋至濃度為15 ng·mL－1，進樣使主成分峰為基線噪音的2倍。因此，將其最小檢出限定為15 ng·mL－1，記錄色譜圖。

有關物質的測定方法：取本品適量用流動相配制成10 mg·mL－1的溶液，量取1 mL，置于10 mL容量瓶中，用流動相稀釋至刻度，作為供試液，即有關物質的高濃度溶液；從供試液中量取1 mL置于100 mL容量瓶中，用流動相稀釋至刻度，作為對照液，即有關物質的低濃度溶液。

照上述色譜條件試驗，精密量取上述對照溶液20μL，進行預試驗，調節靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的20%～25%；再取供試品溶液與對照液各20μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。量取各雜質峰面積之和，不得大于對照溶液主成分峰面積的2倍（2.0%）。

取3批樣品（批號：20140520，20140521，20140522）按照上述方法進行測定，記錄色譜圖，結果見表1。

表1 3批樣品有關物質測定結果

結果表明，3批樣品的有關物質均小于2.0%，符合要求。

2.2.4 含量測定［6］

2.2.4.1 方法 照高效液相色譜法［《中國藥典》2010年版（二部）附錄ⅤD］測定。

色譜條件與系統適應性試驗：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇－水－冰醋酸－三乙胺（250∶300∶0.8∶1.0）為流動相；檢測波長為282 nm；流速為1.0 mL·min－1；進樣量為20μL；理論塔板數按鹽酸丁咯地爾峰計算應不低于2 000，鹽酸丁咯地爾峰及其他雜質峰的分離度應符合要求。

測定方法：精密量取本品適量（約相當于鹽酸丁咯地爾50 mg），用流動相制成每1 mL含50μg的溶液，搖勻，精密量取20μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取鹽酸丁咯地爾對照品約50 mg，同法測定，按外標法以峰面積計算，即得。

2.2.4.2 方法的建立 采用高效液相色譜法［《中國藥典》2010年版（二部）附錄ⅤD］測定含量。

系統適應性試驗：取鹽酸丁咯地爾對照品，精密稱定，加流動相適量使之溶解，并定量稀釋成濃度為10μg·mL－1的溶液，檢測波長：282 nm，進樣20 μL，記錄色譜圖。結果表明，鹽酸丁咯地爾峰理論塔板數約為2 100，符合要求，與其他峰的分離度為亦符合要求。

檢測波長的確定：取鹽酸丁咯地爾對照品50 mg，置100 mL量瓶中，用流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，吸取5.0 mL，于100 mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，以流動相為空白，照分光光度法［《中國藥典》2010年版（二部）附錄ⅣA］，于200～400 nm范圍內進行紫外掃描，記錄圖譜，發現在282 nm處有最大吸收，因此本品選擇282 nm為測定波長。

工作曲線的繪制：精密稱取鹽酸丁咯地爾對照品50 mg，于100 mL容量瓶中，用流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取1、3、5、7、9 mL，分別置50 mL容量瓶中，流動相稀釋至刻度，搖勻，分別精密量取20μL進樣，記錄色譜圖，結果見表2。

表2 鹽酸丁咯地爾含量測定工作曲線測定結果

以峰面積對濃度（μg·mL－1）進行線性回歸，得回歸方程為：

結果表明，鹽酸丁咯地爾在10～90μg·mL－1濃度范圍內線性關系良好。

精密度試驗：精密稱取鹽酸丁咯地爾對照品50 mg，于100 mL容量瓶中，用流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取上述溶液5 mL，于50 mL容量瓶中，流動相稀釋至刻度，分別精密量取20μL連續進樣5次，記錄色譜圖，結果見表3。

表3 鹽酸丁咯地爾含量測定精密度試驗結果

結果表明本法精密度良好。

穩定性試驗：精密稱取鹽酸丁咯地爾對照品50 mg于100 mL容量瓶中，用流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取上述溶液5 mL，于50 mL容量瓶中，流動相稀釋至刻度，分別精密量取20μL于0、2、4、6、8 h分別進針，結果見表4。

表4 鹽酸丁咯地爾含量測定穩定性試驗結果

結果表明本方法8 h內穩定性良好。

回收率試驗：精密稱取鹽酸丁咯地爾對照品50 mg，于100 mL容量瓶中，用流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，分別精密量取4、5、6 mL各3份，于9個50 mL的容量瓶中，加入處方量空白輔料，流動相稀釋至刻度，分別精密量取20μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖。

同時精密稱取鹽酸丁咯地爾對照品50 mg，于100 mL容量瓶中，用流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取5 mL，于50 mL容量瓶中，流動相稀釋至刻度，分別精密量取20μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖，結果見表5。

表5 鹽酸丁咯地爾含量測定回收率試驗結果

續表5：

結果表明3種濃度下方法回收率滿足要求。

2.2.4.3 含量測定結果

本品3批（批號：20140520、20140521、20140522）含量測定結果見表6。

表6 3批樣品含量測定結果

結果表明：本品3批含量測定均符合規定。

3 討論

3.1 處方篩選過程中，根據輔料的矯味作用，對含量測定的影響，對溶解度的影響及配制工藝等方面綜合確定最佳處方工藝。處方中的丙二醇與阿司帕坦配合矯味增加甜度；同時丙二醇與水組成溶劑使鹽酸丁咯地爾更易分散、濕潤、溶解，且15%～30%的丙二醇具有防腐作用，是常用口服液體制劑的溶劑；Pluronic F－127在處方中用作增溶劑和穩定劑，同時Pluronic F－127作為表面活性劑具有促進藥物吸收等多種作用；由于本品濃度較高，不利于微生物生長，且處方中含20%丙二醇具有防腐作用，因此處方中不需加防腐劑，制劑口感較好，且性質穩定，生產工藝簡便。

3.2 依據《中國藥典》2010年版及制備的鹽酸丁咯地爾滴劑的規格、特點，從性狀、鑒別、檢查、含量測定等方面對其進行質量分析，結果準確、可靠。本品在282 nm波長處有最大吸收，在249 nm波長處有最小吸收；在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品主峰保留時間與對照品保留時間一致，兩法均具有較好的專屬性，可用于本品的鑒別。

［1］Ehrly AM，Saeger－Lorenz k.Exercise－induced variations in muscle tissue oxygen pressure in claudicants：effects of buflomedil［J］.Blood Vessels，1991，28（1）：27－32.

［2］陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學［M］.第16版.北京：人民衛生出版社，2007：305.

［3］White C.Clinical practice.Intermittent claudication［J］.N Engl JMed，2007，356（12）：1241－1250.

［4］袁洪雨，董旭.鹽酸丁咯地爾的臨床應用研究［J］.齊魯藥事，2010，29（3）：165－167.

［5］何慶園，王桂珍.HPLC法檢查鹽酸丁咯地爾中有關物質［J］.江蘇藥學與臨床研究，1999，7（2）：20－21.

［6］杭太俊，譚涌霞，劉潔.HPLC法測定鹽酸丁咯地爾注射液的含量與雜質［J］.中國藥師，2001，4（1）：22－24.

The preparation and quality analysis of Buflomedil Hydrochloride Drops

WEIPei1，CAO Chun-quan2，SONG Ye-ping1，SUN Xin-tang1，YANG Rui-feng1，XIAO Hua-ping1
（1.The Food and Drug Department of Science and Technology，Shandong Vocational Animal Science and Veterinary College，Weifang 261061，China；2.Medical Science and Technology Department，Heze University，Heze274000，China）

ObjectiveTo prepare Buflomedil Hydrochloride Drops，and analyse its quality.MethodsThrough formulation screening with aspartame，propylene glycol and Pluronic F－127.And to analyze the quality of buflomedil hydrochloride drops from nature，appreciation，inspection and assaying.ResultsThe Buflomedil Hydrochloride Drops was light yellow clear liquid，and its appreciation，inspection and assaying allmet the requirements.ConclusionThe preparation had good taste，stable nature and convenientmanufacturing technique.The quality analysismethod established was convenient，precise and reliable.

Buflomedil Hydrochloride Drops；Preparation；Quality analysis

R944

：A

2095－5375（2014）07－0395－004

魏培，女，講師，研究方向：藥物新劑型，E－mail：108584969＠qq.com