非線性藥物動力學參數的計算方法研究進展

蔡 曄，孫春萌，沈 雁

（1.南京先聲東元制藥有限公司，江蘇南京211800；2.中國藥科大學藥劑學教研室，江蘇南京210009）

·綜 述·

非線性藥物動力學參數的計算方法研究進展

蔡 曄1，孫春萌2，沈 雁2

（1.南京先聲東元制藥有限公司，江蘇南京211800；2.中國藥科大學藥劑學教研室，江蘇南京210009）

目的旨在讓藥學領域的學者對非線性動力學參數的計算方法有更多的了解。方法本文綜述了近年來有關非線性藥物動力學的研究概況，介紹和評價了非線性藥物動力學參數的計算方法及其應用。結果本文為研究非線性藥物動力學參數的計算方法引入新思路。結論非線性藥物動力學參數的計算方法推動了藥物動力學更好的完善和發展。

非線性；藥物動力學；參數；計算方法

藥物動力學（pharmacokinetics）主要用于：①建立監測個體的體內藥量或藥物濃度隨時間變化的數學表達式，并求算出有關藥動學參數；②應用上述動力學模型、表達式和藥動學參數，制定和調整個體化的用藥方案，保證藥物治療的有效性和安全性［1］。藥物動力學包括線性和非線性兩大部分，前者發展較早，乃是經典部分，而后者則是現代藥物動力學的重要進展。非線性藥動學是指藥物代謝動力學參數隨劑量（或體內藥物濃度）而變化的代謝過程（如生物半衰期）與劑量有關，又稱劑量依賴性動力學。它不遵守簡單的一級動力學過程，而遵從Michaelis－Menten方程；藥物的消除半衰期隨劑量的增加而延長；血藥濃度－時間曲線下面積（AUC）與劑量不成正比，當劑量增加時，AUC顯著增加；平均穩態血藥濃度也不與劑量成正比。實際上，幾乎所有藥物都存在一定程度上的非線性過程［2］。

人類50年計算科學發展的重大突破之一是非線性擬合理論的建立與應用。藥物動力學家在非線性擬合理論的完善與應用上做出了巨大的貢獻。而非線性擬合也正是非線性藥動學模型參數問題得以求解的關鍵技術之一［3，4］。國內外大多數藥動學應用程序多采用加權非線性最小二乘法進行曲線擬合，以迅速計算出精確、合理的藥動學參數。非線性藥動學參數的計算方法大致分為主要有求導類算法和非求導類算法兩種。前者主要包括：Gauss－Newton、Levenberg－Marquardt和Hartley等［5～7］，其中Marquardt和Hartley最為常用。后者主要包括單純形算法（Simplex）、遺傳算法、非線性混合效應模型法、人工神經網絡和隨機過程法等。

1 求導類算法

一般的非線性回歸模型可以表示為：

式中，f（X）＝（f1（X），f2（X）……fn（X））′，是由n個X的非線性函數組成的n×1的向量。

非線性模型相應的誤差方程為：

殘差平方和為：

1.1 Gauss－Newton算法 Gauss－Newton的基本出發點就是在初值X（0）處對非線性模型進行線性近似，并按傳統的平差方法求出一次近似值X（1），然后反復迭代，直至前后兩次V′V值相等。

Gauss－Newton具有一定的合理性。如果（公式1）是線性模型，則由Gauss－Newton從任意值出發，經一次迭代就可得到最小二乘估計的精確解。當非線性模型（公式1）的非線性強度較弱時，Gauss－Newton是較好的方法。

1.2 Hartly算法 Gauss－Newton算法對初值的依賴性較強，當初值較差時易發散。為了克服這個缺點，提出了Hartly算法。當Gauss－Newton算法求出dX（k）后，若適當選取λ（k），使：

則一定有：V′V（X（k－1））＜V′V（X（k））。這樣就能保證V′V（X（k））逐步向V′V的極小值靠近。于是就可避免迭代過程中的波動性，從而保證得到收斂的非線性最小二乘估計。Hardy算法除具備Gauss－Newton的全部優點外，還在很大程度上克服了Gauss－Newton強烈依賴初值的缺點，是一種很有實用價值的方法。幾乎所有的藥物動力學程序都包含了此算法。

1.3 Levenberg－Marquardt算法（LM，Marquardt） Gauss－Newton和Hardy求解的必要條件是B（X（k））矩陣列滿秩。另外，當非線性模型（公式1）中存在復共線時，盡管 B（X（k））矩陣列滿秩，但B′（X（k））B（X（k））的條件數很大，使B′（X（k））B（X（k））成病態。這時Gauss－Newton和Hartly算法無法應用。為了克服Gauss－Newton和Hardy的致命弱點，可以采用增大B′（X（k））B（X（k））主對角線元素的辦法。

LM算法具有Steepest算法和Gauss一Newton的特點。對于秩虧非線性模型，采用LM最為有效。大多數藥物動力學程序中LM都為首選算法。可見其地位與作用。求導類非線性擬合算法中還有Guass，Quasi－Guass，Steepest等算法。這些算法與Guass－Newton，Hartly，LM相比沒有什么優勢。

2 非求導類算法

非求導類算法其主要特點是無需根據目標函數推導導數方程。這樣對于計算和程序設計方面相對于導數類算法容易實現。這一類算法主要包括了Simplex，SAA，GA和網格搜索等算法。

2.1 遺傳算法（GeneticAlgorithm，GA） 遺傳算法（GeneticAlgorithm，GA）［8，9］是以自然選擇和遺傳理論為基礎，將生物進化過程中適者生存規則與群體內部染色體的隨機信息交換機制相結合的高效全局尋優搜索算法。GA摒棄了傳統的搜索方式，模擬自然界生物進化過程，采用人工進化的方式對目標空間進行隨機優化搜索。它將問題域中的可能解看作是群體的一個個體或染色體，并將每一個個體編碼成符號串形式，模擬達爾文的遺傳選擇和自然淘汰的生物進化過程，對群體反復進行基于遺傳學的操作（遺傳交叉和變異）。根據預定的目標適應度函數對每個個體進行評價，依據適者生存、優勝劣汰的進化規則，不斷得到更優的群體，同時，以全局并行搜索方式來搜索優化群體中的最優個體，以求得滿足要求的最優解。李進文等［10］用MATLAB 7.0所帶遺傳算法與直接搜索工具箱（GADS）或免費遺傳算法最優化工具箱GAOT求得PK參數估計值。結果表明GA與常用PK軟件包（傳統算法）計算比較，結果基本一致，各有優點與不足之處。

2.2 改進單純形算法（Simplex） 單純形法是應用規則的幾何圖形，通過計算單純形頂點的函數值，再根據函數值大小的分布來判斷函數變化的趨勢，然后按一定的規則搜索尋優的方法［11，12］。是按給定方案逐步搜索，直接比較目標函數的大小來尋求其極小值點的一種方法。單純形是指以t維空間中的t＋1個點作為頂點所構成的超多面體。其原理如下：

對于非線性模型中的t個待估參數，按一定的規則選取t＋1組近似值，構成初始單純形。用此t＋1組近似值計算t＋1個目標函數值并比較其大小。找出最大的目標函數值，并剔除相應的那組參數近似值。然后按一定的換點規則換入新的一組參數近似值。用這組新的近似值與其余的t組近似值構成新的單純形。如此反復計算、比較、剔除，直至最小的目標函數數值以給定的精度逼近其極小值為止。這時與目標函數最小值相對應的那組參數近似值即為參數的非線性最小二乘估計。實現該原理首先要確定初始單純形，然后要制定換點規則。該方法因步長固定，具有不能加速的缺點改進單純形法是在單純形法的基礎上對步長作適當修改得到的尋優方法，在很多實際問題中應用廣泛。董德元等［13］對單純形法的計算過程做了詳細闡述。呂慶文等［14］對單純形法主要進行了兩處改良，改良之一是：限制待定參數的邊界值，有效地避免了不合理回歸結果的出現；改良之二是：多次重構單純形，即如果發生了多次壓縮，則以當前單純形中剩余平方和最小點為初值重新構建單純形，從理論上推測可增加擴張的機會，減少收斂于局部的剩余平方和最小值的機會。其缺點是由于計算量增加。劉利斌等［15］基于改進的單純形算法和殘數法，對藥物動力學房室模型中的有關參數計算進行了研究。通過實例表明，將改進的單純形算法和殘數法相結合得到的混合算法其計算精度高、收斂速度快、具有很好的穩定性。而且該算法對初值的選取要求不高，故有一定的實用價值。

綜上所述，將殘數法得到的計算值，作為改進單純形法的初始值，然后求解一個無約束參數優化問題，所得藥物動力學的二室模型擬合精度有明顯的提高，且局部誤差階為0（10－3）。該結果說明了本文提出改進的單純形算法與殘數片兩者相結合的方法，具有高精度的特點，同時又克服了改進的單純形法可能由初始值選取所造成計算結果的不穩定性。因此，改進的單純形法和殘數法兩者相結合的方法是適合藥物動力學模型參數計算的。

對于常用非線性模型參數估計，大多采用變量代換的方法轉化為線性模型，利用最小二乘法，求出模型參數。理論依據為殘差平方和最小，由于使用了變量代換，因而計算出的回歸方程不能保證殘差平方和最小，甚至偏差很大。為了使基層工作者能正確簡單地求出各模型參數，下面介紹幾種簡捷參數估計的新方法。

2.3 非線性混合效應模型法 非線性混合效應模型（nonlinearmixed effectmodel）亦稱為多水平非線性模型。非線性隨機效應模型或非線性分層模型，它可以解決非線性重復測量資料。不僅能識別和估計個體間和個體內的變異，而且也考慮了解釋變量與反應變量參數間的非線性關系，允許固定效應和隨機效應進入模型的非線性部分；非線性混合效應參數模型的反應變量可以服從正態分布（normal）、二項分布（bionomial）或泊松分布（poisson）；常用于藥動學、非線性生長曲線、過度離散二分類資料等分析［16］。

Sheiner等［17］于1977年提出NONMEM（Nonlinear Mixed Effects Models）法。兩階段正態誤差非線性混合效應模型是最簡單的一種非線性混合效應模型，它不但能解決非線性的問題，也能解決線性的問題。與線性混合效應模型一樣。非線性混合效應模型考慮了分布于不同層次上誤差，給出相應的誤差估計值；不嚴格要求時間間隔相等，在擬合個體曲線的同時也估計全部樣本的曲線平均；對實際問題擬合曲線時，不要求每個個體有相同的測量點，即便有隨機缺失值，也不增加擬合曲線的分析難度，仍可利用原資料提供的信息。非線性混合效應模型不僅考慮了參數間的非線性關系，允許固定效應和隨機效應進入模型的非線性部分；且尚可在曲線中引入其他解釋變量，如體重、組別等，分析其對代謝過程的影響。由于計算機應用的發展，復雜的非線性理論能得以實現，所以有關非線性理論的研究與探討近來引起各界專家、學者廣泛的關注。Botha等［18］用NONMEM法分析了南非79例新生兒使用慶大霉素的139個血藥濃度數據。芮建中等［19］回顧性收集了745例門診腎移植病人血藥濃度數據1468個，用NONMEM程序估算PPK參數，并定量考察每日劑量、術后時間、體重、CYA劑型和合用藥等固定效應對PPK參數的影響。最后擬合為米氏藥代動力學模型。吳克華等［20］也通過對腎移植患者口服CYA的群體藥動學研究，得出CL隨著術后時間、總膽紅素、年齡、紅細胞比積的增加及肝藥酶抑制劑的使用而下降，隨著體重的增加而升高。Yukawa等［21］收集了349例兒童和成人苯巴比妥血藥濃度數據648個，用NONMEM法分析后看出年齡對CL有影響，兒童的CL比成人大，大齡兒童的CL隨體重增加而減低。

De Jongh等［22］用NONMEM法分析了抗癌藥順鉑在成年癌癥病人的3483個血藥濃度數據，擬合為一室線性開放模型，并考察了年齡、性別、身高、體重、體表面積、血細胞比容、總蛋白、血肌酐清除率對清除CL及表觀分布容積V的影響。Porta－Oltra等［23］用NONMEM法分析了5－氟尿嘧啶在大腸癌患者中的群體藥動學，擬合為二房室一級消除模型。Takama等［24］用NONMEM法分析了30例接受造血干細胞移植前靜脈輸注白消安患者的群體藥動學參數，共收集了690個血藥濃度數據，擬合為一室模型，最終得出實際體重對CL及V的影響具有顯著性，年齡對藥代動力學參數的影響無顯著性。Mougenot等［25］用NONMEM法分析了64例早期惡性腫瘤患者連續24 h輸注苯丙氨酸氮芥的群體藥動學特征。擬合為一房室模型。Bhattaran等［26］分別研究了抗心肌梗死藥依尼泊胺及其代謝產物在健康自愿者及經過心肌再灌注治療后的心肌梗死患者身上的群體藥動學特征，他們分別收集了153例健康人靜脈注射依尼泊胺的4 815個血藥濃度數據及304例心梗患者的1 465個血藥濃度數據，用NONMEM法求得最后參數并得出年齡對CL有影響肌酐清除率對V有影響。Mulla等［27］收集了英國79例兒童的160個氨茶堿血藥濃度數據，擬合為一室一級吸收模型。Ramakrishna等［28］用NONMEM法研究了抗過敏，平喘藥孟魯司特靜脈給藥后在成人及6～14歲兒童體內的消除藥代動力學，并考察了體重和年齡對參數的影響。結果顯示體重對CL及V有影響，并得出6～14歲兒童靜脈給藥量為5～25 mg時最為合理的結論。

由于非線性混合效應模型理論較復雜，所以應用時尚需注意：①建立非線性方程。進行重復測量數據非線性模型擬合之前，要對原始資料作散點圖，根據實測點的分布趨勢、專業知識、過去經驗建立一個適合變量間關系的非線性方程；必要時需借助其他軟件，根據原始數據圖給出粗略的模型表達式；②參數初始值的選擇。尤在擬合模型復雜時，初始值選擇不恰當，可能會出現迭代不收斂，或得到的參數估計局部最優，而不是全局最優等；③收斂準則和模型評價是非線性模型分析的重要內容，因此積累模型及初始值的選擇經驗、判斷是否滿足收斂條件及模型評價的標準是非線性分析的關鍵。

2.4 人工神經網絡 神經網絡（ncural nctwork，NN）或稱人工神經網絡（artificial nctural nctwoik，ANI′）是模擬生物的神經網絡結構和功能而形成的一門數據分析的新方法學。神經網絡方法的誕生可以追溯到20世紀40年代，中間經過幾度起落。隨著計算機科學的發展及其計算和處理能力的提高，近十幾年國內外掀起研究和應用神經網絡的高潮。而神經網絡也已經應用到化學、生物學以及醫學和藥學領域。近幾年來，神經網絡也應用到藥動學研究領域。神經網絡是一種非線性動力學系統，具有強大的非線性處理能力。傳統統計分析方法是以確定的統計模型為墓礎，而實際上變量具有不確定性和時變性，變量間存在復雜的非線性關系，造成無法或很難精確建立模型，傳統方法暴露出其局限性，而人工神經網絡有表示任意非線性關系和學習的能力，給這些問題的解決提供了新的思想和方法。

人工神經網絡可用于血藥濃度和其它藥物動力學參數的預測，與傳統處理方法對比，人工神經網絡準確度高，擬和度好。Yamanura等［29］利用患者的生理數據對氨基糖苷類藥物的血漿藥物濃度進行預測，對比了人工神經網絡（ANN）和多元線性回歸分析（MLRA）兩種方法得到的預測值。結果表明，人工神經網絡能辨別數據間的復雜關系，對抗生素血漿藥物濃度的預測優于標準統計方法。周利鋒等［30］對比了人工神經網絡的回歸模型和多元線性回歸方程在預測分析上的差別，指出人工神經網絡的預測模型比多元線性回歸方程預測效果好，不僅r2大于多元線性回歸方程，而且無需考慮協變量間是否獨立、應變量是否滿足正態分布等條件。Brier等［31］對比了人工神經網絡與藥動學非線性混合效應模型軟件（NONMEM）對慶大霉素的峰谷濃度預測結果表明，人工神經網絡能夠更好地重現慶大霉素穩態血清峰濃度的分布情況。

2.5 基于系統理論（system approaches，SA）的隨機過程法藥動學研究的一般程序是：測定體內藥物（代謝物）濃度，選擇特定藥動學模型，擬合實驗數據，因此，這種參數僅相對于特定模型才有相應的意義。SA則從另一角度研究藥動學。其基本思路是：確立1個（多個）一般的系統特性（system，property），用簡單的經驗方程（指數函數或曲線函數等）求得效應的近似解。這些經驗方程參數不具備特定的藥動學意義，但參數的集合可表示方程參數向量并給出效應的解。本法不需要先確立模型，所涉及的運算多為線性運算，因最終結果是效應近似解而不是參數估計值，可避免對各參數間相關、交異性等繁瑣的數學分析。

近年來，隨機過程在生物學研究中取得了一些進展，如種群生長、疾病——死亡過程等［32～34］，但該方法在藥動學研究方面的應用，尚未見報道。SA有可靠、合理的藥動學基礎。比如，藥物在體內轉運、代謝、排泄均遵循隨機概率原則，SA即根據該原則設計。假定藥物分子由機體某一部位iv注射，該分子的體內過程主要取決于擴散和轉運，已知藥物擴散是一隨機概率過程，在藥物濃度較低時更是如此，且每一分子的擴散是獨立的，不影響其他分子擴散。同樣，藥物在心血管系統轉運、腎臟濾過及重吸收均為隨機過程。

丁勇［35］嘗試用隨機過程方法探討藥物的動力學過程。機體是一個十分復雜的組織，藥物在體內的時間過程可看成無數個藥物分子在各種因素的綜合作用下的隨機轉運過程，一般需要經過三個狀態：首先藥物進入體內的吸收部位（如胃腸道），相當于處于狀態1；然后被逐步吸收，進入體循環（如經過血液循環分布至全身，相當于進入狀態2；再通過消除器官（如肝臟、腎等）排出體外，相當于進入狀態3。在上述一系列過程中，藥物在體內完成相應的生理、生化功能，并達到一定的治療效果。

SA是定量分析系統的一般特性，而不必具體描述或模擬某一個特別性的動力學過程。例如，預測血藥濃度的疊加原理是SA方法中的一種，但如將疊加原理用于具體房室模型，由于藥物配置被模型化，就不是SA了。同樣，以劑量校正AUC計算生物利用度屬于SA，而以Cmax、tmax定量藥物吸收速率則不屬于SA，因為對這兩個變量與藥物吸收間關系無法用數學式表達。本法一般僅涉及藥動學函數而不是藥動學參數，因為某些動力過程（如吸收），既不能用簡單的動力學公式模擬也不能用參數表達。而SA求得百分吸收曲線較之Ka、tmax、Cmax、ta、F等參數信息量更豐富，況且這些參數對吸收過程的描述也不夠完善。如有必要，SA也可求得一些參數，如達到某一百分吸收率的時間及由百分吸收曲線求出的生物利用度等。SA對藥動學評價不依賴于模型且側重于藥物的非線性性質，而傳統方法先假定模型，最終是對某一函數的分析，結果不能完全甚至不能近似地反映藥物性質。SA不需提出假設和模型，SA對藥物性質的分析較傳統方法更客觀、靈活，可防止陷入誤區。但SA本質是非特異性的，故不能闡明各個過程的具體特征，因而不適用于對具體過程的動力學研究。

3 其他類算法

此外還有變尺度法（Variable Metric Method，又稱類牛頓法），共軛梯度算法（Conjugate Gradient Method）［36］。這些算法都是十分優秀而有效的，但是并沒有被廣泛集成于藥動學軟件包中。希望藥動研究者在未來的藥動軟件中見到這些算法知道它們的大致思想，以便于高效的進行藥物動力學研究。

［1］梁文權.生物藥劑學與藥物動力學［M］.第3版.北京：人民衛生出版社，2000.

［2］Rowland M，Tucker G.Pharmcacokinetics：theory and methodology［M］.Oxford：Pergamon Press，1986.

［3］鐘大放.藥物代謝與藥物動力學基礎研究展望［J］.遼寧藥物與臨床，2000，3（4）：145－148.

［4］Meibohm B，Derendorf H.Pharmacokinetic／Pharmacodynamic studies in drug product development［J］.J Pharm Sci，2002，91（1）：18－31.

［5］D.M.貝茨，D.G.沃茨.非線性回歸及其應用［M］.北京：中國統計出版社，1997.

［6］王新洲.非線性模型參數估計理論與應用［M］.武漢：武漢大學出版社，2002.

［7］WalterW.Ordinary differential equations［M］.New York：Springer 1998.

［8］雷英杰，張善文.MATLAB遺傳算法工具箱及應用［M］.西安：西安電子科技大學出版社，2005.

［9］薛定宇，陳陽泉.高等應用數學問題的MATLAB求解［M］.北京：清華大學出版社，2004.

［10］李進文，陳朝輝，曾平，等.基于遺傳算法的藥物動力學參數估計［J］.數理醫藥學雜志，2006，19（5）：529－530.

［11］羅文廣.一種改進的單純形優化算法及其仿真研究［J］.計算機仿真，2003，20（10）：62－64.

［12］劉磊，王斌會，蔡湛寧，等.改良單純形法和連續二次方程法對心肌酶代謝動力學一房室模型非線性回歸的比較［J］.數理醫藥學雜志，1999，12（3）：214－215.

［13］董德元，楊節，等.試驗研究的數理統計方法［M］.北京：中國計量出版社，1987.

［14］呂慶文，劉磊，錢學賢，等.單純形法在醫學回歸分析上的應用與改進［J］.中國衛生統計，1994，11（1）：10－11.

［15］劉利斌，張文，謝竹誠.基于改進單純形算法的藥物動力學參數計算［J］.浙江科技學院學報，2007，19（1）：4－6.

［16］李珍，陳剛.群體藥動學研究中非線性混合效應模型法的評價和應用［J］.國外醫學（藥學分冊），1993，20（4）：195－199.

［17］Sheiner LB，Rosenberg B，Marathe VV.Estimation of population characteristics of pharmacokinetic parameters from routine clinical data［J］.J Pharmacokinet Biopharm，1977，5（5）：445－479.

［18］Botha JH，du PreezMJ，AdhikariM.Population pharmacokinetics of gentamicin in South African newborns［J］.Eur JClin Pharmacol，2003，59（10）：755－759.

［19］芮建中，曹學峰，李金恒，等.我國腎移植患者環孢菌素常規監測的群體藥代動力學［J］.中國臨床藥理學雜志，2002，18（6）：431－437.

［20］吳克華，盧煒，李靜，等.環孢菌素群體藥動學的研究及應用［J］.中國藥學雜志，2006，41（23）：1818－1821.

［21］Yukawa E，To H，Ohdo S，etal.Detection of a drug－drug interaction on population－based phenobarbitone clearance using nonlinearmixed－effectsmodeling［J］.Eur J Clin Pharmacol，1998，54（1）：69－74.

［22］de Jongh FE，Gallo JM，Shen M，etal.Population Pharmacokinetics of cisplatin in adult cancer patients［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2004，54（2）：105－112.

［23］Porta－Oltra B，Perez－Ruixo JJ，Climente－Marti M，et al.Population pharmacokinetics of5－fluorouracil in colorectal cancer patients［J］.JOncol Pharm Pract，2004，10（3）：155－167.

［24］Takama H，Tanaka H，Nakashima D，et al.Population pharmacokinetics of intravenous busulfan in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation［J］.Bone Marrow Transplant，2006，37（4）：345－351.

［25］Mougenot P，Pinguet F，Fabbro M，et al.Population pharmacokinetics ofmelphalan，infused over a 24－hour period，in patients with advanced malignancies［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2004，53（6）：503－512.

［26］Bhattaran VA，Nagaraja NV，Peters T，et al.Population pharmacokinetics of eniporide and its metabolite in healthy subjects and patientswith acutemyocardial infarction［J］.JClin Pharmacol，2005，45（6）：631－639.

［27］Mulla H，Nabi F，Nichani S，et al.Population pharmacokinetics of theophylline during paediatric extracorporeal membrane oxygenation［J］.Br JClin Pharmacol，2003，55（1）：23－31.

［28］Ramakrishnan R，Migoya E，Knorr B.A population pharmacokinetic model for montelukast disposition in adults and children［J］.Pharm Res，2005，22（4）：532－540.

［29］Yamamura S，Nishizawa K，Hirano M，et al.Prediction of plasma levels of aminoglycoside antibiotic in patients with severe illness by means of an artificial neural network simulator［J］.JPharm Sci，1998，1（3）：95－101.

［30］周利鋒，金丕煥.神經網絡與多元線性回歸的比較［J］.現代預防醫學，1998，25（3）：272－274.

［31］Brier ME，Zurada JM，Aronoff GR.Neural network predicted peak and trough gentamicin concentrations［J］.Pharm Res，1995，12（3）：406－412.

［32］蔣慶瑯.隨機過程原理與生命科學模型［M］.上海：上海翻譯出版公司，1987.

［33］丁勇.馬爾可夫鏈在生長發育研究中的應用［J］.數學的實踐與認識，1990，2：6－9.

［34］徐克學.生物數學［M］.北京：科學出版社，1999.

［35］丁勇.藥動學隨機過程模型［J］.數學的實踐與認識，2004，34（8）：77－80.

［36］William H.Press，et al，Numerical Recipes in C［M］.Cambrige：Cambrige University Press，1998.

Progress on pharmacokinetics parameters calculation of nonlinear models

CAIYe1，SUN Chun-meng2，SHEN Yan2
（1.Nanjing Simcere Dongyuan Pharmaceutical Co.，Ltd.，Nanjing 211800，China；2.Department of Pharmaceutics，China Pharmaceutical University，Nanjing 210009，China）

ObjectiveTo promote scholars in pharmacokinetics to know more about nonlinear characteristics and applications in the hope of contributing to the perfection and development of pharmacokinetics.MethodsRecent studies in the parameters calculation ofnonlinear pharmacokineticsmodelswere reviewed.ResultsTo bring the new ideas to investigate the nonlinear pharmacokinetic parameters calculated method.ConclusionThis research would promote the improvement and development of the the nonlinear pharmacokinetic parameters calculated method.

Nonlinear；Pharmacokinetics；Parameters；Calculation

R969.1

：A

2095－5375（2014）07－0401－005

中央高校基本科研業務費專項資金資助（項目批準號No.JKQ2011018）；國家自然科學基金資助項目（No.81201182）

蔡曄，女，副教授，研究方向：藥物新劑型與新技術，E－mail：Caiye＠simcere.com

沈雁，女，副教授，研究方向：藥物新劑型與新技術，Tel：025－83271305，E－mail：shenyan19820801＠126.com