轉錄激活因子6：潛在的抗2型糖尿病藥物新靶點

程艷華，周金培，張惠斌

（中國藥科大學藥物化學教研室，江蘇 南京 210009）

過去的一個世紀，隨著經濟的高速發展和工業化進程的加速，以2型糖尿病為代表的代謝類疾病發病率在發展中和發達國家也急劇上升，已嚴重威脅人類的健康和生活。據國際糖尿病聯盟（International Diabetes Federation，IDF）統計，2010年全球糖尿病患者已達2.85億[1]。2型糖尿病的主要特征為胰島素抵抗和胰島β細胞功能紊亂，表現為肝臟、脂肪和肌肉細胞對正常濃度胰島素響應不足和胰島β細胞不能分泌足夠量的胰島素，導致機體血糖調控障礙[2]。近年來大量的研究表明內質網應激（endoplasmic reticulum stress）與2型糖尿病的這些病理特征有一定的關系[3-5]，而作為內質網應激近端感應器的轉錄激活因子6（activating transcription factor 6，ATF6）的生理功能以及它與2型糖尿病的關系也引起廣泛關注。ATF6含有16個外顯子，在染色體lq21-23上跨越了193 kb的區域，而這一區域正是8個不同人種的2型糖尿病的易感基因主要重疊位點[6]，因此認為ATF6與2型糖尿病的易感性存在著一定的關聯。近些年大量的細胞和動物實驗研究表明ATF6在脂代謝、糖異生以及胰島素抵抗中都起一定的積極作用，這也提示ATF6有可能成為新的潛在靶點用于抗2型糖尿病藥物的研究與開發。

1 內質網應激反應及相關信號通路

內質網是存在于真核細胞細胞質中的一種封閉的膜系統，按照形態可分為糙面內質網和滑面內質網。糙面內質網上附著有核糖體，主要介導蛋白質折疊、翻譯后修飾及將分泌蛋白轉運到高爾基體；而滑面內質網沒有核糖體附著，主要介導磷脂和類固醇的合成與碳水化合物的代謝以及調節鈣離子平衡。……