兒童過敏性紫癜性腎炎的治療進展

張奕星(綜述),袁 斌(審校)

(1.南京中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，南京 210029； 2.南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院兒科，南京 210029)

過敏性紫癜(henoch-Sch?nlein purpura,HSP)是兒童最常見的小血管炎，發(fā)生率每年為10～20/10萬[1]，以皮膚紫斑為主要臨床特征，可累及其他臟器而伴腹痛、便血、關(guān)節(jié)痛、血尿及蛋白尿，其中有20%～80%的HSP可累及腎臟，即紫癜性腎炎(henoch-Sch?nlein purpura nephritis,HSPN)[2]。腎損害是HSP臨床特征之一，有學者認為紫癜患者腎損害在HSP病程中是不可避免的，在其他癥狀出現(xiàn)后3個月內(nèi)均會出現(xiàn)腎炎相關(guān)表現(xiàn)[3]。因此，HSP長期預后可能取決于腎損害的嚴重程度[4]。目前HSPN的病因仍不清楚，最有效的治療手段尚未明確，一般認為對于輕度HSPN患者不需特殊治療，但對血尿、蛋白尿較嚴重的患者要采用積極的治療措施，現(xiàn)將近年來對本病治療進展綜述如下。

1 西醫(yī)治療

1.1糖皮質(zhì)激素 HSPN患者是否應該早期應用糖皮質(zhì)激素一直是HSPN治療上爭論的話題，對其療效的評價也褒貶不一。Ronkainen等[5]認為，潑尼松可促進輕度HSPN恢復，但不能預防其發(fā)展，也不能縮短病程和防止復發(fā)。同樣有學者認為沒有證據(jù)表明單獨使用激素對治療重度腎炎患者有效[6]。國內(nèi)多數(shù)學者也不主張輕度腎損害時即用皮質(zhì)激素，病理顯示彌漫性系膜增生性腎炎伴局灶或彌漫性細胞新月體形成，或呈膜增生性腎炎者，主張皮質(zhì)激素治療[7]。常用藥是潑尼松1～2 mg/(kg·d)，療程3個月，必要時可適當延長。糖皮質(zhì)激素治療HSPN的機制主要是直接或間接減少免疫球蛋白的合成，從而降低免疫反應，減輕腎臟負荷，此外可使IgA產(chǎn)生減少或阻止IgA沉積腎小球系膜和毛細血管壁，緩解炎癥[2]。

1.2免疫抑制劑 常用的制劑有霉酚酸酯及環(huán)磷酰胺。霉酚酸酯是激素治療重癥HSPN效果不佳時的基本藥物，在綜合治療基礎(chǔ)上加用霉酚酸酯能有效控制急性血管炎性病變，縮短病程，改善預后[8-9]。霉酚酸酯可抑制淋巴細胞和血管內(nèi)皮細胞增生及黏附因子表達，抑制血管生成，另外還能降解纖維母細胞活性，使膠原合成減少，從而抑制臟器損害[10]，一般口服15～30 mg/(kg·d)，治療時間至少6個月，可持續(xù)1～2年。近年來，環(huán)磷酰胺靜脈沖擊廣泛應用于重癥HSPN單用激素療效不佳時[11]，用法為8～12 mg/(kg·d)靜脈滴注，1個療程為2 d，每隔2周重復應用，連續(xù)4～5個療程后改為3個月1次。Zaffanello等[12]的系統(tǒng)評價和趙丹等[13]的Meta分析均顯示環(huán)磷酰胺能有效治療HSPN。

1.3血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 HSPN進入慢性期，病理上常出現(xiàn)腎小球硬化，近年來認識到，腎內(nèi)的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的異常激活參與此過程，同時可促進系膜細胞增殖和細胞外基質(zhì)增生而加速腎臟疾病的進展[14]。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑對減輕尿蛋白，控制血壓及保護腎功能有益，能延緩慢性進展過程。其機制是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑減少了腎臟細胞外基質(zhì)的蓄積、拮抗腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化[15]。常用的制劑：福辛普利5 mg(患兒體質(zhì)量<30 kg時)或10 mg(患兒體質(zhì)量>30 kg時)每日1次口服或氯沙坦25～50 mg/d。

1.4血小板抑制劑、血管擴張劑及抗凝劑 有學者指出HSP雖無明顯的血小板數(shù)量變化，但呈現(xiàn)血小板活化亢進，故治療本病加用血小板抑制劑與血管擴張劑是必要的[16]。可選用雙嘧達莫3～5 mg/(kg·d)，分次口服；阿司匹林3～5 mg/(kg·d)，或25～50 mg/d，每日1次。一方面可減輕血管炎本身及激素引起的血管痙攣，另一方面抑制血小板聚集。HSPN患者血液流變學研究提示全血黏度、血漿黏度等指數(shù)增高，腎臟損害時變化更明顯，血黏度增加有利于免疫復合物的沉積，而激素的應用又加重了高凝狀態(tài)，故近年來抗凝療法受到重視。常用藥有尿激酶、肝素、雙嘧達莫(潘生丁)等，如那屈肝素鈣皮下注射0.3～0.4 mL，每日1～2次，持續(xù)7～10 d。研究也表明，抗凝治療不僅對HSPN有輔助治療作用，而且還有預防HSPN發(fā)生的作用[17]。

1.5抗氧化劑 近年來有資料表明，自由基反應所致過氧化損傷也參與了HSP的病理過程，抗氧化劑通過清除超氧化自由基從而阻止腎小球的氧化病理過程，減輕腎小球損傷。常用制劑為維生素E、維生素C等，6周為1個療程[18]。

1.6其他治療

1.6.1免疫球蛋白 Floccari等[19]發(fā)現(xiàn)，靜脈輸注免疫球蛋白可明顯減輕蛋白尿和炎癥癥狀、改善腎功能，對常規(guī)治療無效的腎炎療效尤佳。其機制主要是抑制抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體的結(jié)合力，抑制T淋巴細胞的功能，干涉細胞因子和阻斷受體。丙種球蛋白的使用方法為400 mg/kg，連用5 d。

1.6.2血漿置換 少數(shù)嚴重的HSPN患者可采用血漿置換治療，但這種方法沒有得到系統(tǒng)研究[6]。Wright等[20]對32例血管炎患兒進行血漿置換，證明短期效果明顯；日本學者對6例急性HSPN患兒在藥物治療基礎(chǔ)上給予血漿置換，臨床效果顯著[21]。甚至有研究表明患有重癥HSPN、IgA腎病的患兒只應用血漿置換療法也能得到很好的恢復[6]。其機制主要是血漿置換去除了血漿中的補體和炎性因子，并降低血漿中免疫復合物的濃度，阻止其沉積于腎小球系膜及毛細血管壁，從而改善腎功能。

1.6.3光量子血療法 光量子血療法是一種較新的治療方法，適用于難治性HSPN，其機制可能為血液充氧后輸入人體迅速改變?nèi)梭w缺氧狀態(tài)，快速修復腎功能，同時調(diào)節(jié)體內(nèi)自由基平衡，使腎臟濾過功能恢復。方法：將采集自體或異體血在光量子機中充氧，于30 min內(nèi)輸給患兒，5歲以下50 mL/次，5歲以上為100 mL/次，4～6次為1療程[22]。

1.6.4間歇白細胞去除法 間歇白細胞去除法能清除部分致敏淋巴細胞，從而建立新的免疫平衡，改善機體高凝體態(tài)，從而抑制炎性反應，改善腎功能，對激素治療效果不明顯的HSPN有較好療效[23]，方法為用一次性白細胞分離器抽取自體血，行自體血濾過白細胞后回輸，每周1～2次，每次100～200 mL(5 mL/kg)，病情穩(wěn)定后改為1～2個月1次，治療同時逐漸減少激素用量至小劑量維持。

1.6.5扁桃體切除術(shù) HSPN 患兒扁桃體分泌IgA顯著增多，機制是HSPN患兒體液免疫功能上調(diào),B淋巴細胞呈多克隆活化,血清免疫復合物可測得IgA,90%以上HSPN患兒腎小球和皮膚毛細血管壁IgA免疫熒光陽性[24]。切除扁桃體能減少咽部感染，避免對其他藥物療效的影響，減少病情復發(fā)，但此療法還需要臨床驗證。

1.6.6透析和腎移植 對已發(fā)生終未期腎衰竭患兒可采用腹膜透析或血液透析及腎移植治療，但移植腎仍有可能復發(fā)。腎衰竭的患兒,通過定期血液透析,可以把患者體內(nèi)的部分毒物予以清除,從而達到治療的目的。而作為器官移植外科手術(shù)中最為成熟的腎移植術(shù),是公認的治療各種原因引起的腎衰竭的最有效的方法。

2 中醫(yī)治療

中醫(yī)學無“過敏性紫癜性腎炎”的病名，HSPN歸屬中醫(yī)學血證之紫癜、尿血范疇，多因感受六淫之邪、嗜食魚蝦腥膩發(fā)物或感觸異氣而發(fā)，邪氣入里化熱，灼傷血絡(luò)，血熱妄行，血溢脈外，現(xiàn)于肌表則發(fā)為紫癜；若熱邪結(jié)于下焦，灼傷腎與膀胱血絡(luò)則發(fā)為尿血[25]。中醫(yī)以辯證分型為基礎(chǔ)，一般有明顯外感或接觸致敏物史多為風熱；起病較急，皮膚紫斑色鮮紅、有大量鏡下或肉眼血尿患兒，多屬血熱；皮疹色暗紅，血尿持續(xù)少量存在，舌暗紅或有瘀點瘀斑，多為瘀血；病程纏綿或病情反復發(fā)作，持續(xù)有血尿、蛋白尿，伴有倦怠乏力，多為正虛。在辯證論治原則指導下，中醫(yī)治療兒童HSPN臨床療效明顯[26-28]，但中醫(yī)辯證分型缺乏統(tǒng)一標準，治療上也以臨床經(jīng)驗及專方專治居多，各家學說雖然紛雜，卻基本著眼于風、熱、瘀、虛，以疏風抗過敏、清熱涼血、活血化瘀為主。

葛玉蓮[29]將HSPN分為急性期與遷延期分期論治：急性期瀉實為主，遷延期立足于治本。邵莉等[30]提出“早期清熱解毒、涼血祛風，中期解毒化瘀、涼血，后期養(yǎng)陰活血、滋腎清利”的治療三部曲，并倡導活血化瘀、脫敏、調(diào)節(jié)敏感體質(zhì)等應貫穿紫癜腎炎治療的始終。丁櫻從瘀論治HSPN，將活血化瘀作為治療的基本手段，取得良好的臨床成效[31]。王子威等[32]研究證明了涼血止血藥物治療HSPN有效，同時發(fā)現(xiàn)活血化瘀藥物對HSPN有較好預防及治療效果。

隨著中醫(yī)理論研究的深入和中醫(yī)科學的不斷發(fā)展，各種中成藥如雷公藤制劑等已經(jīng)廣泛用于治療包括HSPN在內(nèi)的原發(fā)性和繼發(fā)性腎炎，療效明確。李成彥[33]報道口服雷公藤片2個月治療HSPN總有效率達到100%。王俊宏等[34]實驗證實雷公藤多苷加辨證中藥可影響小兒HSPN凝血機制，其改善D-二聚體、凝血酶原時間、血漿纖維蛋白原水平優(yōu)于腎上腺皮質(zhì)激素+肝素+雙嘧達莫(潘生丁)。孔飛等[35]應用丹芍顆粒Ⅱ號(組成：水牛角、生地黃、赤芍、丹參、雞血藤、小薊、蟬蛻、甘草等)和雷公藤治療HSPN 30例，并與潑尼松和雷公藤治療作對照，治療2個月后，治療組完全緩解率顯著高于對照組。陳望善等[36]以火把花根片治療兒童HSPN綜合征和腎病綜合征臨床療效良好。

3 中西醫(yī)結(jié)合治療

丁櫻認為若小兒HSPN病程較長，以蛋白尿為主，應予潑尼松及雷公藤多苷或環(huán)磷酰胺沖擊，同時辨證服用湯藥[37]。杜治宏等[38]在中醫(yī)辨證基礎(chǔ)上聯(lián)用潑尼松，治療組療效顯著優(yōu)于對照組(單純中藥治療)。劉玉清等[39]對114例小兒HSP(血尿伴蛋白尿型)患兒腎組織活體檢查結(jié)果與中醫(yī)證型的關(guān)系進行研究，試圖從腎臟病理的微環(huán)境角度探討小兒HSPN病理分級與中醫(yī)辨證分型的關(guān)系，結(jié)果顯示中醫(yī)辨證分型中血熱夾瘀型最多,構(gòu)成比為0.6140，病理分級以Ⅲ級病變?yōu)樽疃?構(gòu)成比為0.5614,這是對中西醫(yī)結(jié)合辨治的一種新的嘗試。咸偉等[40]在予抗血小板聚集、抗組胺、激素、支持等常規(guī)內(nèi)科治療基礎(chǔ)上根據(jù)中醫(yī)辨證分型對HSPN進行辨證論治，結(jié)果顯示治療后 3 個月，中西醫(yī)結(jié)合組和西藥組總有效率分別為84.31%和70.59%，治療后1年，兩組的顯效患者中復發(fā)率分別為10.00%和23.08%，故認為西醫(yī)聯(lián)合中醫(yī)辨證分型治療兒童HSPN近期療效顯著，且可獲得滿意的遠期療效。中醫(yī)辨證結(jié)合西醫(yī)腎臟病理分型研究為中西醫(yī)結(jié)合治療小兒HSPN開辟了新的思路。

4 結(jié) 語

HSPN作為兒童時期最常見的繼發(fā)性腎臟疾病，西醫(yī)治療方法多樣，有一定療效但并不不穩(wěn)定，中醫(yī)藥治療HSPN取得了一定成績，如配合西藥綜合治療，不僅能降低西藥的不良反應，而且在提高臨床療效方面有較大優(yōu)勢。近年來各醫(yī)家臨床報道也顯示，中醫(yī)藥制劑及中西醫(yī)結(jié)合在治療小兒HSPN方面取得明顯療效，但臨床研究中仍存在問題，一方面中醫(yī)缺乏對HSPN辨證分型標準和統(tǒng)一客觀的臨床療效評價體系，治療上也以臨床經(jīng)驗居多。另一方面本病治療近期療效明顯,但遠期療效未能有及時回訪。中西醫(yī)結(jié)合治療雖然還處于療效觀察階段，但為HSPN的治療提供了可行有效的臨床思路，值得進一步驗證推廣。

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