門靜脈動脈化的基礎與臨床

趙 耀，王海強(綜述)，劉 陽，曹 罡(審校)

(西安交通大學醫學院第二附屬醫院普通外科，西安 710004)

門靜脈動脈化(portal vein arterialization,PVA)是指將動脈血引入門靜脈，以提高門靜脈血供和血氧分壓或維持肝臟血供的方法。PVA分為完全性和部分性兩種，前者指門靜脈血流完全轉流，為動脈血所替代；后者指保持門靜脈血流存在的同時引入動脈血。PVA的手術方式很多，主要包括血管直接吻合法和動脈-門靜脈搭橋法。供血動脈包括腹腔內的幾乎所有動脈,受血靜脈主要為門靜脈及其屬支。自PVA提出以來，全世界多家中心進行了PVA的基礎研究及手術嘗試，并將其應用擴展到肝移植、肝門部腫瘤、急性肝衰竭等多個方面。現就PVA的基礎研究及臨床進展作一綜述。

1 PVA的基礎研究

1.1對肝功能及儲備功能的影響 肝功能的改善是PVA的初衷，許多學者在動物實驗中觀察到了PVA后，隨著肝臟血供及氧供的增加，肝細胞的代謝、肝功能及肝儲備功能有所改善。在對形態學肝臟結構正常的動物進行的實驗研究中，有學者發現PVA對正常肝功能無明顯影響[1]，且能夠有效促進肝部分切除術后肝細胞能量代謝水平及肝儲備功能的恢復[2-3]。在對肝硬化動物模型的實驗中，研究發現PVA能明顯促進肝硬化大鼠肝臟功能及儲備功能恢復，有助于預防門腔分流術后肝衰竭[4-5]。

1.2對血流動力學及血管的影響 PVA后，隨著門靜脈壓力上升，入肝血流量增加，門靜脈內徑也會出現適應性增寬[6]。研究表明該術式可以有效降低門靜脈循環壓力，減少靜脈曲張出血的危險性；同時有效地增加入肝血流量，入肝門靜脈壓力及血流量隨時間推移可在較高水平取得新的平衡[7]。在肝移植方面，有學者報道應用PVA的異位輔助性肝移植在血流動力學方面有良好的耐受[8]。

門靜脈管壁在門靜脈壓力和血流量增加后也會出現適應性組織學改變。研究發現PVA后6個月，門靜脈管徑和血流量明顯增加，門靜脈及其肝內分支管壁增厚，內膜膠原和纖維增生[9]，而且通過對PVA血流量的控制，可以避免門靜脈血管口徑的擴張、管壁增厚和內膜膠原及纖維增生[10]。PVA后肝臟血管鑄型標本顯示肝竇略變粗，較正常充盈，肝竇無明顯變形，仍呈放射狀分布于中央靜脈的周圍。墨汁灌注標本顯示肝竇內墨汁灌注規整，略顯增寬，顏色均勻并加深。推斷此現象是由于壓力波動較大的動脈血作用于肝竇所致。故認為部分PVA后在近期內不影響肝臟的微血管結構[11]。

1.3對肝形態學的影響 PVA后門靜脈肝營養因子的減少和門靜脈壓力及血流量的升高都會對肝細胞及肝臟的形態學造成影響。Fernandez等[12]發現PVA 1～2周后除了門靜脈口徑增寬、肝竇間隙增寬，可見肝小葉間隔增厚，并隨時間延長而加劇，但并未發現小葉內肝細胞的異常。Schleimer等[13-14]發現在原位肝移植和輔助肝移植中使用限制流量的PVA,對肝竇、肝竇后血管無明顯影響。陳永亮等[11,15]對PVA后6個月肝細胞進行組織學研究，這是目前關于術后肝細胞組織學研究觀察時間最長的報道，得出了短期內不會引起肝臟結構明顯變化的結論。目前的研究結果大多支持短期內PVA對肝細胞及肝組織學無明顯的損害，除非門靜脈血流灌注增高過多，但仍缺乏長期觀察的報道。

1.4對膽管的影響 外傷、肝門部腫瘤手術等多種原因可能導致肝動脈難以修復，對于膽管細胞而言，動脈血供更為重要。膽管缺血性改變引起的膽管細胞的損傷，可能是術后膽管并發癥的重要原因之一。由于肝內膽管周圍血管叢與門靜脈之間吻合支的存在，通過PVA的方法來改善膽管缺血是可行的。Fernandez等[12]發現PVA后1周即可發現膽管細胞的增生。宋建寧等[16]發現大鼠肝動脈結扎附加PVA較單純肝動脈結扎門管區炎癥反應明顯減輕，未見明顯膽管細胞退行性改變。Guo等[17]觀察到大鼠單純肝動脈結扎后肝門部膽管出現明顯的慢性增生性炎癥表現，而部分PVA后可以減輕這一變化，故認為一定流量和含氧量的動脈血對維持大鼠肝門部膽管的生理功能具有重要意義。門靜脈的動脈血供對膽管細胞的保護作用有望減少肝動脈結扎帶來的膽管并發癥。

1.5對肝細胞再生的影響 對于干細胞的再生，PVA是一把雙刃劍，PVA后，肝臟血供增多，氧分壓增高，這是促進肝細胞再生的因素。而完全PVA由于門靜脈血完全轉流，不再經過肝細胞，肝細胞缺少了門靜脈血中的對肝細胞再生起促進作用的營養因子的供給，對肝細胞再生產生了負面影響。目前完全PVA對肝細胞再生的作用存在爭議，大多數學者認為完全性PVA對肝細胞再生是不利的。Schleimer等[18]發現小鼠肝切除術后的完全性PVA后，肝臟質量、小鼠體質量在6周后有顯著的下降，肝功能也有明顯的下降，細胞凋亡率明顯升高，而且這些結果與動脈化后門靜脈流量大小是無關的。同時在小鼠輔助性肝移植模型實驗中，觀察到受體肝的再生和供體肝的萎縮，由于供肝是完全沒有門靜脈血供的，考慮原肝在與供體肝競爭中獲得再生的優勢可能與門靜脈血供有關[19]。部分性PVA則不存在缺少門靜脈血供的問題。此方式仍保留了門靜脈血供，同時提高了門靜脈血流量及氧分壓。其對肝細胞再生的促進作用得到了實驗證實[20]。

1.6體外PVA 在急性肝衰竭的治療中，PVA可以起到積極的作用，但是隨著肝功能的好轉和肝細胞的再生，PV繼續存在對肝臟而言即無必要，反而容易引起相關并發癥，傳統行血管吻合則可能有必要通過介入或者手術的方法關閉吻合口。針對短期使用PVA，Nardo等[21-22]設計了體外PVA的方法，并進行了對動物急性肝衰竭治療的研究。制備豬急性肝衰竭模型，將動脈血從髂動脈引出，經過體外設備的監測和血流量控制，再引入門靜脈中，觀察到動物肝功能好轉，肝臟壞死減少，肝臟再生能力增強。病死率明顯下降。之后該方法被應用于1例因肝腫瘤行大部肝臟切除術(約80%)的患者，自術后當日至術后1周，每日進行6 h的PVA，成功避免了術后急性肝衰竭的發生[23]。目前該方法仍在進一步探索之中。

2 PVA的臨床應用

2.1在肝移植手術中的應用 PVA在肝移植手術中的應用基于以下幾點：①在有些病例中，肝動脈血管的吻合和重建困難，PVA作為重建肝動脈血流的必要方法，可以縮短手術時間；②在門靜脈廣泛血栓形成的病例中，以往認為是肝移植的禁忌，因為無法重建肝臟血供，遠端門腔分流或者腸腔分流附加PVA為此類患者提供了重建肝臟血供的可能；③在術前或者移植術后，肝動脈血栓形成往往造成肝臟血供不足，帶來不利影響，PVA可以為肝臟提供動脈血供；④在輔助性肝移植中，PVA為輔助肝的血供來源。

門靜脈血栓形成是晚期肝臟疾病的常見并發癥，也是制約肝移植的一道壁壘。PVA為此類患者帶來了福音。Pan等[24]對253例門靜脈血栓肝移植病例進行分析，其中有2例因取栓失敗而行PVA。Nivatvongs等[25]曾報道為1例廣泛靜脈血栓的患者進行了PVA肝移植,他們將受體的肝動脈與供肝的門靜脈吻合，并將供體肝的肝動脈與受體的腹主動脈相吻合；術后患者逐漸恢復，雖然移植肝臟并無門靜脈血供，但1年后肝功能復查正常，患者狀況良好。

對肝動脈阻塞的病例同樣取得了良好的效果。Housari等[26]報道了1例因急性肝衰竭而行急診原位肝移植，供肝腹腔干及肝動脈有廣泛的動脈硬化而無法重建，因此使用胃十二指腸動脈與門靜脈吻合重建肝臟動脈血供，術后短期內患者恢復良好。而術后9個月因膽管炎再次行肝移植，病理檢查發現了缺血性膽管炎、膽管狹窄和膽管纖維化，考慮是發生了慢性排斥反應，并不確定是否與PVA有關，Housari等[26]認為PVA在某些極端條件下是肝移植的一種可行選擇。Magg等[27]報道了1例因原發性肝癌行原位肝移植術后10 d，出現轉氨酶明顯升高，急診剖腹探查發現肝動脈血栓形成并肝2段和4段出現缺血性損傷，Fogarty導管取栓失敗而行PVA補救，重建肝臟動脈血供，術后16個月患者狀況良好。說明在術后肝動脈血栓形成補救治療中PVA也是有效的。

輔助性肝移植以其手術簡單易行、并發癥少、更容易去除而應用于急性肝衰竭的治療中。Lange等[28]報道了為急性肝衰竭患者實施輔助性肝移植PVA，移植肝能夠獲得良好的功能，為宿主肝成功再生贏得了時間，取得了良好的效果。證明了輔助性肝移植PVA在治療急性肝衰竭上的優勢。

2.2在肝門部腫瘤手術中的應用 肝門部腫瘤往往侵犯肝動脈，一部分肝門部腫瘤的手術需要切除肝動脈并行血管重建，以達到根治性切除的目的，而在有些病例中血管重建難度大則導致無法根治性切除腫瘤。為解決肝門部血管切除后動脈重建的問題，學者們提出了部分PVA的方法，將難以重建的肝動脈直接吻合在門靜脈，或將肝動脈阻斷，另選其他動脈血管行動脈-門靜脈端側吻合術。Kondo等[29]對10例肝門部腫瘤切除術無法血管重建的患者行PVA，術后4～5周行血管造影發現有3例患者的動靜脈吻合口已經閉塞，對其余患者均行介入栓塞術關閉吻合口。認為該方法是安全有效的。Chen等[30]對4例肝門部膽管癌行擴大左半肝及尾狀葉切除術附加部分PVA術，動靜脈吻合口直徑限制為約2 mm，術后CTA證實動靜脈吻合口通暢，隨訪1年未發現PVA相關并發癥，無門靜脈高壓出現。Qiu等[31]和Young等[32]使用胃十二指腸動脈與門靜脈吻合重建肝臟動脈血管，觀察到了相似的療效。在PVA用于肝門部膽管癌擴大切除術重建肝臟動脈血供的臨床報道中，并未發現出現明顯動脈化相關并發癥，目前大多數學者認為該方法是安全有效的。但不少臨床觀察發現吻合口自行閉塞的現象，是否該現象降低了PVA的并發癥的發生率還不得而知，術后是否有必要通過介入的方法關閉吻合口及關閉的時機仍在進一步研究中。

2.3在門靜脈高壓癥治療中的應用 PVA最早應用于門靜脈高壓癥分流術后，以提高肝臟血供及氧供，保護肝細胞，減少分流術后肝性腦病等并發癥。20世紀70～80年代，多家中心在這方面進行了臨床研究。Matzander等[33]對82例PVA手術后進行隨訪，發現術后同位素在肝內的蓄積增加較前均勻。細胞形態學檢查也證實病變較前改善。術后患者一般情況可有好轉,極少見腦病發生，Matzander等[33]認為當肝臟原發病尚不十分嚴重時,PVA可以使肝臟功能得到保持。Gigot等[34]采用前瞻性隨機對照實驗對64例分流術患者進行研究，并進行了長期隨訪觀察，結果發現PVA后可提高高危患者的存活率，未增加圍術期病死率，但更易出現腹水，并不能降低術后肝性腦病的發生率。

然而，分流術附加PVA治療門靜脈高壓癥畢竟無法逆轉肝硬化，只能作為暫時緩解門靜脈高壓癥的方法，隨著內科治療門靜脈高壓癥及肝移植的發展，該術式較內科治療創傷大，且由于該手術對肝門部血管的游離和吻合增大了將來行肝移植術的難度，自20世紀90年代以來PVA治療門靜脈高壓癥已經逐漸退出歷史舞臺。目前關于此方法的確切療效、手術時機、具體手術方法及術后并發癥等多方面仍未達成共識，有待進一步研究。

2.4在急性肝衰竭非移植治療中的應用 各種原因導致的急性肝衰竭是臨床上常見的急危重癥，預后差，病死率高。急診肝移植是治療急性肝衰竭的有效方法之一，但受肝源及經濟因素的影響，無法普及使用。因此，基于PVA可以改善肝細胞代謝、促進肝細胞再生的基礎研究，有學者提出用PVA作為治療急性肝衰竭的方法。目前臨床上已經開始了該方面的嘗試，并已經觀察到了一定的療效。Tsivian等[35]對1992～2006年間文獻報道的11例PVA治療急性肝衰竭的病例進行了回顧性分析，不同中心對患者采用了不同的手術方式，結果其中8例存活，3例死亡，Tsivian等[35]認為該方法較肝移植簡單易行，有可能成為治療急性肝衰竭的新方法。Nardo等[36-37]在藥物及肝切除術造成大鼠急性肝衰竭模型上使用該方法觀察到良好的效果，動物的生存率得到了明顯的提高；并應用于臨床，得到了一定積極療效，Nardo等[38]對PVA治療急性肝衰竭較為推崇。但目前該方法使用的臨床資料較少，有待更多的病例驗證其療效。

3 自發性PVA

有學者在臨床中觀察到自發性動脈與門靜脈及其屬支出現異常通道的情況。Vivarellia等[39]報道1例乙型肝炎肝硬化原位肝移植術后7個月，因肝動脈血栓形成再次手術，術中發現腸系膜上動脈與腸系膜上靜脈形成自發性交通支，該患者術后1年肝功能未見異常。關于自發性PVA的報道及相關研究相對較少，其發病率、發生機制、對肝臟的影響以及是否需要手術處理關閉動靜脈瘺等問題目前尚不十分清楚，有待進一步研究。

4 結 語

PVA自出現以來，在動物實驗中有了長足的發展，在肝臟及門靜脈高壓癥外科中有了廣泛的應用，展示出誘人的前景。但目前基礎研究較薄弱，不能滿足臨床發展需要，PVA的適應證和禁忌證仍未達到共識，臨床應用不多，缺乏大樣本長時間觀察的臨床資料，另外還有許多問題亟待解決：如PVA后對肝臟影響的機制、動脈化血流量的控制、動靜脈吻合口的大小以及部分PVA術后吻合口關閉的必要性及時機等。

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