冠狀動脈側支循環的研究進展

2014-03-08 09:18:31綜述孟照輝審校

醫學綜述 2014年12期

陸四(綜述)，孟照輝(審校)

(昆明醫科大學第一附屬醫院心內科分子心血管病研究室，昆明 650032)

近年來，我國冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)發病率、病死率不斷增加，盡管對其發病原因及機制已經有了充分的認識，但未能完全解釋為什么部分患者的臨床癥狀明顯，而部分患者則不典型[1]。雖然可用一些原因來解釋，如冠狀動脈狹窄程度，器官對缺血的敏感性及不同患者疼痛閾的差異，某些糖尿病患者神經感覺差等，但臨床還發現癥狀典型與否與側支循環存在與否有關，認為側支循環不但可緩解臨床癥狀，防止或減少心肌梗死面積，而且可以作為一種治療手段[1-2]，臨床上近20%冠心病患者因病變較重，不能行經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention,PCI)術或外科冠狀動脈旁路移植(coronary artery bypass graft,CABG)術[3]，而側支循環對冠心病患者的癥狀改善、臨床預后均有很大益處[4]。該文主要對冠心病側支循環形成的機制、影響因素及臨床意義等進行綜述。

1 側支循環的概述

側支循環為人體血管之間，包括動脈與動脈，靜脈與靜脈，甚至動脈與靜脈可直接血管間的吻合支，正常情況下吻合支有調節血流作用；當血管發生嚴重狹窄或閉塞時，血流可通過吻合管繞過阻塞部位，到達遠端血流分布區域，使缺血區域得到一定量的血供而不至于壞死或者減少壞死面積。心臟側支循環指同一血管或不同血管之間細小的解剖上存在的微循環血管，直徑20～350 μm，長度5 cm，其功能主要在冠狀動脈血流供運不足或血流中斷時為缺血區提供血流供運，防止或減少心肌梗死面積[1,5-6]。

1.1側支循環形成過程及機制冠狀動脈并非終動脈,其間有許多直徑為20～350 μm的吻合支,正常情況下處于關閉無功能狀態，當冠狀動脈狹窄或閉塞時吻合支開放，逐漸發展為有功能的側支循環，血管發生、血管生成、動脈血管形成為側支循環形成的三個過程[1,5]。

1.2血管發生和生成及動脈血管的形成過程當冠狀動脈血流明顯減少或閉塞一定時間后，原有微血管血流量增加，在缺血缺氧及剪切力等作用下，血管母細胞移至相應部位并分化為內皮細胞，后者在局部增生成穩固條索狀細胞，并伴有血管外基質吸收，這個過程叫血管發生[2,5,7]；之后內皮細胞數量及表面黏附分子、趨化因子等表達和分泌增加，骨髓來源細胞(如單核粒細胞)遷移并黏附于血管內皮表面形成局部炎癥樣反應[1,3,8]，炎性細胞分泌基質金屬蛋白酶溶解血管基質及基膜，隨之血管內皮細胞和平滑肌細胞轉變為合成型和增生型，同時血管通透性增加[5]，單核粒細胞逐漸穿過血管壁達到周圍組織，轉變為巨噬細胞，平滑肌細胞重新包繞和分泌血管外基質、膠原，內皮細胞(增殖)向外凸出并與新基膜黏附，形成管腔樣結構，最終形成新的血管,這個過程叫血管生成[1,5]。血管生成是血管發生后的繼續生長、擴大及重構，然后變成一叢復雜、成熟脈管網絡。動脈血管生成,即形成有較厚平滑肌、彈性及舒縮功能的側支循環血管[2,7]，這約需2周時間肉眼才能看到[8]。該過程中伴有最初參與血管重構，但沒有形成有功能血管的吸收、閉塞及功能退化，只有那些稍大的血管最終能形成有功能的側支循環，其他的則最終閉塞[5]。但是，一旦動脈側支循環形成，即使關閉無血流通過，仍不會完全閉塞，當急性冠狀動脈堵塞后仍可重新恢復血流，以保護缺血心肌[1,9]。

2 側支循環形成的影響因素

目前主要認為側支循環形成與冠狀動脈狹窄時間、程度、血管生長因子及剪切力等因素有關。

2.1冠狀動脈狹窄時間和狹窄程度 1964年Fulton等[10]尸檢發現，冠狀動脈病變時間越長，側支循環形成數量就越多；Traupe等[7]和Weyers等[11]報道，冠狀動脈狹窄程度是刺激側支循環啟動的關鍵因素，冠狀動脈狹窄<80%時，造影很少有側支循環存在，而冠狀動脈狹窄>95%以上時，幾乎都會伴有側支循環存在[5,12]。而Piek等[13]認為，冠狀動脈狹窄嚴重程度及心肌缺血的持續性是側支循環的影響因素，兩者均不可缺少。

2.2心肌缺血缺氧冠狀動脈狹窄導致相應心肌處于缺血低氧狀態，誘導血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)及其他直接或間接與血管生成有關的信使RNA表達上調[1,5]，使VEGF及其受體和轉化生長因子(transforming growth factor,TGF)β或TGF-α及其他相關細胞因子、蛋白酶分泌增多[1,11]。

2.3剪切力和應切力 Koerselman等[1]和Traupe等[7]認為，缺血缺氧及狹窄本身不促進側支循環形成，而狹窄所產生的壓力階差的持續存在，是側支循環形成最重要的影響因素。因為側支循環的內皮細胞是由富含血氧的動脈血供應的，并不存在缺血缺氧情況，所以，內皮細胞釋放血管生長因子更可能是由壓力階差刺激所致。由于冠狀動脈狹窄持續存在，造成狹窄遠端血管內壓力降低，在狹窄近端和遠端形成壓力梯度，血流重新分配，使已存在的側支循環恢復血流，血流量及剪切力的增加，使血管內皮細胞產生表型變化，黏附分子及血管生長因子等生成增多，促進側支循環發生、發展[1-2]。

2.4血管生長因子盡管上述對側支循環形成的影響因素側重點不一致，但這些影響因素均有血管生長因子的參與。它們在血管細胞誘導、增殖及血管結構塑形方面扮演著重要角色[3]。目前發現的血管生長因子主要有：VEGF、纖維原細胞生長因子(fibroblast growth factor,FGF)、胰島素源生長因子、TGF及血小板源生長因子等。

2.4.1VEGF 缺血缺氧條件下，VEGF合成分泌增多，發揮著以下6種作用：①使血管內皮細胞增殖，誘導蛋白激酶C底物磷酸化，導致血管內皮細胞形態及功能改變;②使血管內皮細胞一氧化氮合酶磷酸化，肌動蛋白重組，引起肌質網鈣釋放，肌質內鈣濃度升高，使一氧化氮及前列環素釋放增加，發揮擴血管作用;②通過VEGF-1促使單核-巨噬細胞遷移并分泌多種血管生長因子，間接促進小動脈新生;④通過與血管平滑肌細胞表達的VEGF-1受體結合，促進基質金屬蛋白酶的合成及分泌，促進血管的新生；⑤動員骨髓內皮祖細胞進入外周血，并向缺血組織移動，最后分化為成熟內皮細胞;⑥刺激血管內皮細胞增殖、促進新血管生成[14-15]。

2.4.2FGF Seiler等[16]報道在缺血缺氧條件下，新生血管內有大量FGF 信使RNA表達，促進多種血管生長因子合成、釋放和轉導，對VEGF具有促進、協同作用。FGF能刺激大血管和毛細血管內皮細胞增生、遷移，并釋放間質降解酶，使內皮細胞和成纖維細胞突破外骨架而形成新生血管；FGF還能維持內皮細胞的分化狀態，使內皮細胞重排成管狀血管，將內皮細胞裝配成具有管腔的毛細血管[14,16]。

2.4.3TGF-β1TGF-β1是一種強效血管生長因子，與其他血管生長因子一起對微血管增生起促進作用，當缺血時，內皮細胞、平滑肌細胞內合成并分泌TGF-β1，使黏附分子E選擇素在內皮細胞中表達受抑制，結果使細胞與血管內皮細胞的黏附減弱而減輕炎癥反應，維持血管通暢，也能激活缺血區的內皮細胞，促進微血管增生[14,17]。

2.4.4血小板源性生長因子該因子能刺激內皮細胞生長、促進血管再生作用，尤其是血小板源性生長因子BB對側支循環及血管間吻合支的形成有很強的刺激作用。其機制可能是通過酶活性間接實現的[18]。

2.5代謝綜合征側支循環形成還受代謝性疾病，如糖尿病、胰島素抵抗等影響。研究表明，在糖尿病、高脂血癥及高齡人群中血管生長因子表達降低，對1500例糖尿病和非糖尿病患者進行側支循環血管血流速度測定，分別計算其冠狀動脈血流指數,發現兩者有統計學意義[3,19-20]。Chuang等[21]也證明，代謝綜合征使高血壓、血糖異常及向心性肥胖等冠心病危險因素增加，使血管內皮細胞功能紊亂，脂肪連接蛋白降低，纖溶酶原激活物抑制劑1表達升高，后者影響血管重構及生成。最終干擾及損害已形成的側支循環血管，增加冠心病患者臨床發病率和病死率。還有膽固醇代謝障礙、血壓及吸煙年數也影響側支循環形成[3,19]。

2.6藥物和手術治療冠心病預防或治療藥物是否影響側支循環形成還待進一步研究。動物實驗發現，血管緊張素轉化酶抑制劑及他汀類藥物對側支循環血管有重構作用，其機制可能是通過促進生血管基因來實現的[11,22-23]。Koerselman等[1]觀察到肥大細胞有增強血管內皮細胞遷移力，加強毛細微血管出芽的作用，他們甚至建議用肝素鈉來促進冠狀動脈側支循環形成。另外，已有側支循環患者接受了PCI術或CABG術，約半年后冠狀動脈血流指數下降到術前的63%，但不會完全閉塞[9]。

3 側支循環分級

根據Rentrop分為4級。0級:造影無可見的側支循環血管；Ⅰ級:造影隱約可見側支循環血管，病變血管僅有分支顯影，主支未顯影；Ⅱ級:造影可見病變血管主支及分支均顯影，但顯影程度無供血血管清晰；Ⅲ級:造影顯示病變血管遠端顯影與供血血管遠端相同[2]。但這種分級是可變的，如球囊充氣與放氣時，側支循環級數在90 s內會迅速升高[5]。

4 側支循環的臨床意義

4.1緩解臨床癥狀及防止心肌梗死或減少梗死面積早在Berry等[2]的文獻中提到，200多年前，Heberden曾報道了1例通過每日鋸木來達到幾乎完全治愈心絞痛的患者，其原因被認為是冠狀動脈在擴張的同時伴有側支循環形成，增加了缺血心肌的血供，達到改善癥狀的作用。現已清楚，在冠心病患者冠狀動脈堵塞、血流中斷時，側支循環作為另一條血流通道以維持心肌供血，防止或減少心肌梗死面積及嚴重心力衰竭[1]。Fukai等[24]發現，前間壁心肌梗死患者，有豐富側支循環者較無側支循環者的梗死面積小，且可預知陳舊性心肌梗死存活的心肌。Meier等[25]證實，存在側支循環患者發生急性心肌梗死時，缺血區域的心肌細胞可能存活更多的時間，贏得更多手術機會而降低臨床病死率。

4.2反應冠心病嚴重程度及評估預后價值研究證實，對慢性單支、雙支病變，且心功能已代償的冠心病患者，側支循環能改善其臨床預后[5]。但Berry等[2]報道，與側支循環不足的Q波型心肌梗死者相比，存在豐富側支循環的Q波型心肌梗死幸存者反而預后較差，認為側支循環只是反映病變血管的嚴重性，因為側支循環的形成，改變了血流分級，反而不利于預后；Antoniucci等[26]也報道，在慢性穩定性心絞痛患者中，雖然有側支循環者比無側支循環者更少發生冠狀動脈梗死，但有側支循環的患者病死率偏高，因為雖然側支循環對心肌血供有代償作用，但這種患者冠狀動脈病變更嚴重，導致側支代償遠小于冠狀動脈病變所帶來的危害，一旦發生冠狀動脈梗死，心肌梗死面積會更大，所以存在側支循環的患者臨床心力衰竭和病死率反而較高[1,5]。因此，對于這種慢性冠心病患者，在其形成側支循環的基礎上，進一步促進其側支循環形成，或許能獲益。

4.3治療性側支循環臨床發現，即使通過PCI和(或)CABG術恢復缺血心肌血流供運，但仍有約20%患者由于許多原因(如冠狀動脈病變極嚴重、肝腎功能等限制)不能進行上述治療，而藥物治療又不明顯，并且部分患者即使有足夠狹窄程度和時間，其側支循環也無或者不明顯[1,5,27]。因此，治療性血管新生和治療性動脈形成這一概念隨之被提出[1,18]，啟發了學術界進一步研究側支循環形成機制、影響因素，并運用于臨床，是治療冠心病的另一途徑。

5 結語

冠心病發病率呈逐年上升趨勢，雖然目前臨床上部分冠心病患者可以通過PCI或CABG術得到較滿意的治療，但仍有近20%的冠心病患者由于病變較嚴重或者本身不能耐受手術，不能進行上述手術治療。側支循環的形成，不但可緩解臨床癥狀，防止或減少梗死面積，而且可以作為一種治療手段。所以，側支循環作用在臨床上越來越受重視，是今后冠心病預防和治療的一個研究方向，如果能主動促進側支循環形成，將是冠心病患者預防和治療的一大突破，尤其是那些不能行PCI術和CABG術的冠心病患者。

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