老年亞臨床甲狀腺功能減退癥與骨質疏松的研究進展

孫喜鳳(綜述)，梁 杰(審校)

(新疆醫科大學第一附屬醫院干部綜合內科，烏魯木齊 830054)

亞臨床甲狀腺功能減退癥(亞臨床甲減)是以血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)分泌過高及游離甲狀腺素和游離三碘甲狀腺原氨酸正常為主要特點。骨質疏松是一種全身代謝性骨骼疾病，以骨量減少、骨的微細結構破壞為特征，導致骨脆性增加，容易發生骨折。亞臨床甲減發病率與年齡、性別、體質量指數、膳食碘攝入量、種族及血清TSH相關。在老年人(≥65歲)中約80%的患者4年內發展為臨床甲減[1]。一些臨床研究結果表明，亞臨床甲減不僅能導致血脂異常[2-3]、動脈粥樣硬化、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)、心功能不全等，而且對骨質疏松也有一定的影響。現就亞臨床甲減與骨質疏松的相關性研究進展綜述如下。

1 亞臨床甲減與骨代謝

1.1甲狀腺激素與骨代謝 甲狀腺激素(thyroid hormone，TH)為酪氨酸的碘化物，主要有三碘甲腺原氨酸(T3)和甲狀腺素(T4)兩種形式，其中T3為活性形式，T4需在外周組織中轉變為T3后，才能發揮生物效能。TH可以調節骨代謝，不僅影響骨骼的生長、發育和成熟，還影響骨重建。TH對骨生長和代謝有直接和間接作用，即對軟骨細胞、成骨細胞及破骨細胞等骨細胞的直接作用，還產生全身效應的間接后果。目前仍不清楚骨組織對TH的應答是以直接效應為主還是間接效應為主。

直接作用：成骨細胞、軟骨細胞等多種骨細胞均可表達TH受體，TH可通過多條信號通路影響骨的代謝。T3可以通過成纖維細胞生長因子受體1的活化來促進成骨細胞的增殖與分化。Kanatani等[4]研究報道，破骨細胞亦可表達TH受體，但目前仍不清楚其影響骨吸收的效應是通過成骨細胞介導的間接反應,還是源于T3的直接作用。對于軟骨細胞，TH可以通過甲狀旁腺激素相關肽/促性腺激素功能減退性性腺反饋回路、生長激素(growth hormone,GH)/胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor,IGF-1)、成纖維細胞生長因子等多條信號通路抑制細胞增殖、促進細胞分化，從而促進骨的縱向生長[5]。

間接作用：T3可通過增強GH的基因轉錄，使GH的生成增加；TH能刺激骨細胞分泌IGF-1，并能提高機體對IGF-1的反應性，IGF-1是最重要的骨骼生長因子之一，可以刺激成骨細胞的出現，促進成骨細胞的分化和增殖，其缺乏時可引起成骨障礙。

1.2TH和骨礦物質代謝 骨礦物質代謝受TH、甲狀旁腺激素、1,25(OH)2D3的共同調控。這些激素可以相互協調骨骼的重建和鈣的代謝平衡，進而共同維持骨細胞的活性。另外，TH是腺垂體、甲狀旁腺、1,25(OH)2D3發揮作用的重要條件，女性體內由于TH水平降低，導致性激素分泌不足，致使骨密度和骨礦含量均比同年齡健康組低[6]。有文獻報道，老年亞臨床甲減患者骨密度測定結果顯示均有不同程度的骨質疏松改變[7]。TH在骨礦物質穩態和骨質密度中發揮著重要的作用，骨密度減少導致骨折的危險性增加與甲狀腺疾病是密不可分的，因此認為甲狀腺疾病是影響骨質疏松的一個重要危險因素[8-9]。

1.3TSH與骨代謝 目前認為診斷亞臨床甲減最確切的實驗室指標是TSH。各種研究表明，30%的亞臨床甲減患者中，只有4%的患者在10年之內TSH保持正常[10]。成骨細胞和破骨細胞均可表達TSH受體，TSH通過TSH受體介導，抑制破骨細胞的合成和壽命，抑制成骨細胞分化，直接影響骨重建，即使這種受體表達減少50%的情況下，仍可產生骨質疏松，局部發生骨硬化。體外研究發現，TSH可以通過結合前成骨細胞和破骨細胞上的TSH受體，抑制破骨細胞的形成和存活，并抑制成骨細胞的分化和Ⅰ型膠原的產生，對骨重建過程發揮負性調節作用，TSH抑制破骨細胞骨吸收陷窩，促進其凋亡[11]。在體內由于下丘腦-垂體-甲狀腺軸的相互調控，TSH與TH水平呈負相關，目前尚未肯定TSH對骨細胞是否具有直接調節作用[12]。因此,TSH對骨的轉化和礦化可能發揮著獨立于TH的直接作用。

過去的幾十年，隨著甲狀腺抗體測試的使用，血清TSH的正常范圍從7～10 mU/L逐漸下降至4～5 mU/L。亞臨床甲減患者血清TSH和甲狀腺素都在各自參考水平范圍內的下限。因此,有必要區分血清TSH輕度增加(5～9 mU/L)和更嚴重的患者(>10 mU/L)。約75%的亞臨床患者有輕度甲狀腺疾病。增強TSH檢測的靈敏度，并結合第二和第三代免疫測定已經幫助區分了完全和不完全分化的TSH的正常范圍下限[13-15]。

美國全國健康和營養檢查中發現美國亞臨床甲減的發病率為4.3%，在一項超過25萬人的全州衛生檢查中科羅拉多州的患病率為9.5%，而且白人血清TSH水平比黑人高，這可能與遺傳效應有關[16-17]。有研究表明，血清TSH水平在超重或肥胖者體內高于體型偏瘦者，或許與亞臨床甲減尤其是TH抗體陰性的患者不符。然而,通過減輕體質量來改變TH水平是可逆的[18]。過量TH可以增加老年女性的骨量丟失及骨折風險,另有研究表明，TSH及游離甲狀腺素均與骨質流失無關，但如果降低血清TSH可能會增加老年男性髖部骨折的風險[19]。

亞臨床甲減患者體內骨礦含量與堿性磷酸酶活性呈正相關。TH的靶細胞是成骨細胞，TH通過直接與成骨細胞核受體和膜受體結合而發揮細胞效應，而對破骨細胞的影響需要在細胞因子白細胞介素6的參與下完成。亞臨床甲減時，TH水平降低，導致骨轉換減慢，TSH可以促進成骨細胞增加靶基因的轉錄，促進骨形態發生蛋白2、IGF-1等細胞因子的表達，造成成骨細胞活性降低。骨吸收減慢的同時骨礦化也減慢，機體處于低轉換骨代謝異常，骨形成降低，易形成骨質疏松；另外，成骨細胞活性降低時，骨鈣素下降,導致細胞外鈣離子水平降低，使甲狀旁腺激素分泌增加進而使破骨細胞溶骨作用增強.也可導致骨質疏松。

2 亞臨床甲減與血脂

國外多項研究等[20-23]證實，與甲狀腺功能正常者相比，亞臨床甲減患者體內的總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B、載脂蛋白A、脂蛋白水平及總膽固醇/高密度脂蛋白、低密度脂蛋白/高密度脂蛋白比例顯著增高，且亞臨床甲減組高膽固醇血癥及高三酰甘油血癥的發生率(55.7%，17.3%)比對照組(34.6%，5.1%)顯著增高；而高密度脂蛋白膽固醇水平則顯著下降。而血清中總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白代謝紊亂是動脈粥樣硬化的危險因素，血脂是動脈粥樣硬化斑塊中重要的脂質成分，能促進血栓形成。脂代謝異常在動脈硬化的形成中產生重要作用。血中脂肪量過高較易沉積在血管內壁形成斑塊，造成動脈硬化。

Luboshitzky等[24]研究表明，亞臨床甲減的中年婦女有明顯的高血壓、高三酰甘油血癥及升高的總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇比值，從而促進動脈粥樣硬化和冠心病的發生，目前亞臨床甲減引起高脂血癥的機制尚不明確。也有學者認為，亞臨床甲減可通過影響凝血因子進而影響血液的凝血狀態，以成為動脈粥樣硬化的影響因素[25]。Kahaly[26]提出，亞臨床甲減患者內皮功能受損為動脈粥樣硬化及冠心病的促發因素。冠心病患者動脈硬化不僅引起心、腦、腎等病理變化，而且造成骨組織的病理變化，主要表現為骨礦物質水平下降，嚴重時導致骨質疏松[27]。但亞臨床甲減患者加速動脈硬化進程的機制尚不明確，可能是人血管平滑肌細胞中存在TH作用的靶點，TH的缺乏影響了血管內皮功能，從而導致了血管內膜增厚[28]。

3 亞臨床甲減的治療與骨質疏松

Tárraga López等[29]研究表明，亞臨床甲減患者使用外源性甲狀腺素治療時,骨質流失患病率較高。隨著年齡的增加骨量在減少，必需使用替代療法，一旦確定為甲減而必須用甲狀腺素治療時，應檢測TH及骨量丟失情況。

亞臨床甲減的治療應考慮患者血清TSH水平，在TSH>10 mU/L時適當予以甲狀腺素治療,否則易發展為甲狀腺功能減退，增加冠狀動脈心臟疾病和心臟衰竭事件的風險。Waring等[30]研究表明，老年人TSH的增加與其基礎水平有關，基礎水平低的人群老年后TSH增加較多，因此認為與年齡相關的TSH隨著年齡的增加，其生物活性下降，導致TSH水平增加。有研究表明，對于年齡>60歲的輕度亞臨床甲減患者應盡量避免治療，因為沒有證據表明這些患者經過左旋甲狀腺素治療后生活質量提高[31-35]。在血清TSH>10 mU/L的老人和超高齡患者中，治療應依賴于患者存在的相關疾病和生活質量，其替代治療應個體化。經TH替代治療后，血清骨鈣素和尿脫氧吡啶酚排出增加，可能會加重骨丟失，但也有學者認為，TH替代治療對骨密度無明顯不良[36]。但是，目前對于左旋甲狀腺素治療改善血脂紊亂等降低骨質疏松疾病發生危險的研究報道不一致，對亞臨床甲減的干預治療也未形成統一的觀點，還需要更多大規模的臨床研究，從而為指導臨床篩查和治療工作提供依據。

鑒于亞臨床甲減的高發病率及其他影響，因此必須正確診斷、臨床評估和治療這種疾病。Hyland等[37]研究表明，在老年人中穩定的亞臨床甲減與冠心病、心力衰竭及其他死亡疾病的發病危險無明顯相關性。

4 小 結

亞臨床甲減可以影響骨代謝，導致骨質疏松、骨折風險增加。如果治療不當，亞臨床甲減可逐漸發展為臨床甲減，并對骨代謝構成危險，導致骨質疏松甚至骨折的發生。因此，臨床醫師應該重視亞臨床甲減患者,尤其是老年患者,應予以骨代謝等相關檢查,以便盡早發現與治療骨質疏松。亞臨床甲減本身可無癥狀或有輕微癥狀，而老年人由于機體反應差，合并疾病較多，因此合并亞臨床甲減時通常不易被發現，必須通過實驗室檢查來診斷。TH影響亞臨床甲減的機制還需大量的實驗室研究，相信隨著血清TSH測定技術的不斷改進，亞臨床甲減的診斷率會越來越高。

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