原發性肝癌外科治療及非手術治療研究進展

陸世鋒(綜述)，赫 軍(審校)

(廣西中醫藥大學第一附屬醫院肝膽外科，南寧 530023)

原發性肝癌為我國最常見的惡性腫瘤之一，流行病學研究證實，全球每年新增肝癌患者62.6萬例[1]，其中我國每年約有45%的新增病例[2]。近20年來，肝癌患者的病死率也呈上升趨勢，已成為我國第2位惡性腫瘤致死原因[3]。肝癌的治療從最初大肝癌的規則性切除發展為肝移植、小肝癌的局部切除、復發肝癌的再切除及肝癌的二期切除、肝癌的綜合治療及肝癌轉移、復發的防治等[4]。盡管肝癌治療的新技術及新方法層出不窮，治療效果也得到顯著改善，但就肝癌整體而言，其治療效果仍不理想。現總結近10年來肝癌的手術治療及非手術治療方法，報道如下。

1 外科治療

1.1肝切除術 自1888年Langebuch首先成功施行肝左葉切除術以來，肝臟外科經歷了對肝臟解剖學深入認識和現代影像學技術使得肝臟疾病得以確診并準確施行手術的兩個發展高潮[5]。目前臨床普遍認為手術切除腫瘤為治療肝癌的首選方法，并逐漸朝盡可能延長患者生存期、提高患者生活質量及輔助其他綜合治療手段等方面發展。

目前對于手術切除范圍尚未達成一致意見。臨床研究顯示[6]，我國大約85%的肝癌患者有較為嚴重的肝硬化，行規則、大范圍的肝葉切除易導致肝臟代償功能嚴重不足；而在慢性肝炎及肝硬化時，行局部根治切除可顯著提高肝癌的切除率、降低手術病死率可獲得與規則性肝切除相同的遠期療效[6]。也有學者指出，在肝功能允許的條件下，盡可能按肝段切除，不僅可減少術中出血及術后并發癥，而且可保留最多的非腫瘤組織，降低了肝衰竭的發生率[7]。Oh等[8]比較了解剖性肝癌切除術組及非解剖性肝癌切除術組患者的術后生存情況，結果顯示，兩組患者術后總生存率、腫瘤局部復發率的差異無統計學意義，解剖性肝癌切除術組患者術后無瘤生存率高于非解剖性肝癌切除術組。

肝癌切除的手術適應證較之前相應擴大。既往認為不可切除的肝癌，當患者一般情況良好、無明顯心、肺、腎等臟器病變、肝功能正常或有輕度損害、肝功能分級為Child-Pugh A級或肝功能分級為B級，經短期護肝治療后恢復至A級、肝儲備功能基本在正常范圍、無不可切除的肝外轉移性腫瘤等時，目前認為均可作姑息性肝切除[9]。

1.2肝移植術 肝癌具有多中心的特性，采用肝移植治療可將腫瘤、肝硬化及其他肝臟病變全部切除，改變腫瘤生長的環境，提供了根治性切除多病灶、多葉分布腫瘤的可能。同時通過肝移植可徹底治愈肝硬化，避免肝儲備功能不足引起的肝切除術后肝衰竭，可有效解決肝硬化門脈高壓癥及并發癥。但肝移植同時存在肝來源匱乏、難以避免移植排斥反應、術后易發生膽管及膽管感染并發癥、需終身服用免疫抑制劑和治療費用昂貴等弊端[10]。目前關于肝癌患者肝移植術的選擇標準存在較大爭議，主要有米蘭標準、匹茲堡標準、加利福尼亞標準、中國的上海復旦標準等。其中米蘭標準已被米蘭標準創始人證明肝癌肝移植的生存率同良性肝病移植后生存率相似，是最佳肝移植標準[11]，但Nouhaud等[12]比較了不同適應證標準對肝癌肝移植預后的影響，用Kaplan-Meier法統計分析了不同病例入選標準對肝癌肝移植術后生存率及無瘤生存率的影響。結果顯示，93例米蘭標準術后1、2、3年生存率分別為86%、77%、77%，無瘤生存率為91%、86%、86%；131例加利福尼亞標準術后生存率為90%、83%、83%，無瘤生存率為92%、89%、89%；207例匹茲堡標準生存率為84%、74%、67%，無瘤生存率為85%、83%、73%；上海復旦標準生存率為88%、80%、80%，無瘤生存率為90%、88%、88%。結果顯示，上海復旦標準擴大了肝癌肝移植適應證的范圍，且并未降低術后總體生存率及無瘤生存率，較米蘭標準等更符合中國國情。

2 肝癌的非手術治療

2.1微創治療 隨著微創技術的不斷發展，腫瘤的微創治療已由傳統的腫瘤介入放射學發展為CT、數字減影血管造影、B超等引導的微創治療等，包括消融治療、放射治療的微創導入等多種治療方法[13]。目前，腫瘤微創治療術大體可分為血管性微創治療及非血管性微創治療兩大類，有經皮射頻消融治療、血管內栓塞術、血管內藥物灌注術、放射性粒子組織間植入治療等。Touchefeu等[14]比較了經肝動脈栓塞化療、無水酒精注射、射頻消融及氬氦刀冷凍治療原發性肝癌的近期療效。結果顯示，小肝癌4種微創療法的近期生存率差異無統計學意義；無水酒精注射組治療后的腫塊縮小率優于經肝動脈栓塞化療組和氬氦刀冷凍組，射頻消融組優于經肝動脈栓塞化療組；經肝動脈栓塞化療組與射頻消融組的大肝癌近期生存率差異無統計學意義，兩組顯著優于無水酒精注射組及氬氦刀冷凍組，無水酒精注射組與氬氦刀冷凍組的近期生存率之間的差異無統計學意義；經肝動脈栓塞化療組和氬氦刀冷凍組治療后的腫塊縮小率優于射頻消融組。

2.2放射治療 放射治療是通過各類放射線及粒子束等治療惡性腫瘤的一種方法。適用于直徑5 cm以下的T1、T2期腫瘤患者及直徑>5 cm的T3期、對鄰近臟器有浸潤的T4期腫瘤患者[15]。目前臨床應用較廣泛的放射治療為三維適形放射治療，主要利用CT圖像重建三維的腫瘤結構，通過在不同方向設置一系列不同的照射野，并采用與病灶形狀一致的適形擋鉛，使得高劑量區的分布形狀在三維方向上與靶區形狀一致，從而使得病灶周圍正常組織的受量降低。鄭青平等[16]比較了三維適形放射治療與經皮肝動脈化療栓塞術+三維適形放射治療在治療原發性肝癌中的臨床效果，結果顯示，三維適形放射治療組與三維適形放射治療+經皮肝動脈化療栓塞術組近期療效分別為83.6%、87.1%，1、2、3年生存率分別為89.6%、53.7%、22.4%和90.3%、51.6%、25.8%，提示三維適形放射治療可作為非手術治療原發性肝癌的有效方法之一。

2.3經導管肝動脈化療栓塞術 化學治療是將藥物經血管帶到全身，使體內細胞受到破壞的一種治療方法。長期化療的不良反應明顯，因此在開始治療前需明確診斷，多發性骨髓瘤及惡性組織細胞瘤須有血液學及骨髓細胞學診斷，惡性淋巴瘤與其他實體瘤須有局部組織病理診斷[17]。經導管肝動脈化療栓塞術廣泛應用于失去手術機會的中、晚期肝癌患者的臨床治療中，它是一種將明膠海綿碎粒與化療藥混合物注入肝癌的供血動脈內的化療方式，大量臨床研究證實，經導管肝動脈化療栓塞術的療效優于全身化療及單純動脈灌注化療，尤其對于有包膜的癌灶效果更佳。Dekervel等[18]探討了經導管肝動脈化療栓塞術治療原發性肝癌的臨床效果，采用碘化油經導管肝動脈化療栓塞術治療無法進行手術治療的肝細胞癌，結果顯示，采用經導管肝動脈化療栓塞術后患者復發的間隔時間明顯延長，1、2年生存率分別為74.5%和55%，提示經導管肺動脈化療栓塞術是術后復發肝癌患者必要的治療手段。

2.4生物治療 在現代分子生物學技術及基因工程技術發展的推動下，生物治療已成為繼手術、放療、化療后腫瘤治療的第4種模式，包括分子靶向治療、免疫治療、基因治療、干細胞治療等[19]。分子靶向治療針對性強，不良反應少，可控制肝癌細胞的增殖、預防或延緩復發轉移。在基因治療中，靶基因的選擇及載體的有效性、安全性及導向性等方面為治療關鍵。Lai等[20]探討了經肝動脈介入化療聯合DC-CIK生物治療原發性肝癌的近期療效，結果顯示，經肝動脈介入治療聯合DC-CIK生物治療組的有效率及疾病控制率與介入治療組的差異無統計學意義，聯合組甲胎蛋白水平下降率、Karnofsky評分改善率、體質量增加率、疼痛緩解率及核仁形成區嗜銀蛋白(Ag-NORs)的I.S%(細胞核仁銀染面積與細胞核面積比值)均值均高于對照組，兩組在骨髓抑制率、胃腸道反應等方面的差異無統計學意義。提示DC-CIK生物治療可提高肝癌介入治療的短期療效，無明顯不良作用，并可提高患者的生存質量。

2.5中醫中藥治療 中醫學認為肝屬足厥陰經，與膽相表里。肝癌的發生與感受濕熱邪毒或長期飲食不節、嗜酒過度、肝氣郁滯、結而成積等導致機體陰陽失衡的因素有關。中醫藥可應用于無法進行手術治療的晚期肝癌患者，但遠期療效仍不理想。各種中藥治療方案臨床報道的療效差異較大，可能與影響肝癌療效的因素和各研究者所選的研究對象狀態不一致有關[21]。張海等[22]比較了疏肝健脾中藥與介入治療對原發性中、晚期肝癌患者的治療效果，結果顯示，中藥組在改善臨床癥狀、提高患者免疫功能及生活質量、保護肝功能及骨髓功能、降低甲胎蛋白水平等方面顯著優于介入治療；近期治療有效率差異無統計學意義，中藥組1、3、5年生存率顯著高于介入治療組。提示疏肝健脾中藥在減輕介入治療不良反應的同時，可顯著提高患者的生活質量，延長中、晚期肝癌患者的帶瘤生存期。

3 小 結

在惡性腫瘤中，肝癌的生存期短、病死率高，是一種治療較為困難的惡性疾病。肝癌治療療效的提高和患者生活質量的改善取決于基礎與臨床等多個方面研究水平的提高。未來對肝癌的治療研究方向仍需強調早預防、早診斷、早治療。肝癌的治療模式及重點隨著外科技術的不斷進步會有所調整，部分小肝癌的外科治療將被微創治療取代，同時外科治療、微創治療、放療、化療、生物治療等肝癌規范化綜合序貫治療也會逐步完善。

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