乳腺癌與2型糖尿病相關性研究進展

田曉菲(綜述),李碧麗(審校)

(內蒙古醫科大學附屬醫院腺體外科，呼和浩特 010050)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，嚴重威脅著女性的生命與健康。在西歐、北美等發達國家，乳腺癌發病率占女性惡性腫瘤首位。我國以往屬乳腺癌的低發區，然而近年來隨著居民生活方式和膳食結構的改變，我國乳腺癌的發病率逐年遞增，并且發病年齡逐漸年輕化，給患者和社會都帶來了沉重的負擔。糖尿病是以血糖水平增高為特征的代謝性疾病，多由胰島素分泌和(或)作用缺陷所引起，其發病率在最近30年來顯著增加。2型糖尿病(type2 diabetes mellitus，T2DM)占糖尿病的90%～95%，其早期特征為胰島素抵抗(insulin resistance,IR)、高胰島素血癥，晚期由于B細胞失代償最終導致胰島素絕對不足[1]。

國內外研究表明，在患有糖尿病的成年人與非糖尿病成年人相比惡性腫瘤患病率明顯增加，尤其是乳腺癌、子宮內膜癌、前列腺癌、結腸癌、直腸癌、肝癌和胰腺癌[2-3]。研究表明，16%～20%患有乳腺癌的婦女已確診有糖尿病合并癥[4-5]，認為可能與高血糖、高胰島素血癥、胰島素樣生長因子、脂肪細胞因子等因素有關。

1 T2DM與乳腺癌發病相關性的流行病學研究

大量動物實驗和流行病學研究發現，T2DM會增加乳腺癌的發病風險和死亡風險，而合并糖尿病的乳腺癌患者則存在較特殊的臨床生物學特征及預后[6-7]。Erickson等[8]發現，慢性高血糖顯著降低早期乳腺癌生存者的整體生存率。通過對1995年和2000年3003例早期乳房癌幸存者(28～70歲)在健康飲食及生活習慣良好的情況下抽取血標本,測量糖化血紅蛋白(HbA1c)。通過Cox回歸分析，用HbA1c基線水平預測無病生存率及總生存率，結果只有5.8%的女性有慢性高血糖(定義為HbA1c水平≥6.5%)。調整混雜后HbA1c≥7.0%的婦女各種風險的病死率是HbA1c<6.5%的2倍(HR2.35，95%CI1.56～3.54)。對于無病生存率,HbA1c水平為7.0%時則有30%不顯著的風險增加(HR1.26，95%CI0.78～2.02)。

Tomasz等[9]報道了乳腺癌合并糖尿病患者與不合并糖尿病患者相比，接受化療相關毒性的風險增加(OR1.38,95%CI0.75～0.99)，并且合并糖尿病的患者因化療引起的感染或發熱、中性粒細胞降低、貧血等而住院治療的概率增加，糖尿病可以增加乳腺癌術后并發癥的風險[10，11]。

Michels等[12]發現，T2DM患者乳腺癌發病率風險增加(HR1.17，95%CI1.01～1.35)，在絕經后糖尿病中患乳腺癌風險稍增加(HR1.16，95%CI0.98～1.62)，而絕經前婦女則不增加(HR0.83，95%CI0.48～1.42)。Lipscombe等[13]發現，絕經后婦女乳腺癌發病率在合并糖尿病者比不合并糖尿病者高。

Liao等[14]通過對 乳腺癌患者的體質量指數、家族史、月經初潮年齡、激素受體進行分析，校正孕激素受體后發現絕經后T2DM的乳腺癌患者年齡較大，平均(58.3±10.0)歲，調整年齡后，糖尿病患者的腫瘤分期及淋巴結轉移明顯高于非糖尿病患者，尤其是絕經前糖尿病患者TNM分期及病理緩解陰性率較高，研究結果表明，2型糖尿病是乳腺癌的不良因素，尤其是絕經前乳腺癌婦女。

2 胰島素抵抗與乳腺癌

胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是指胰島素的外周靶組織(主要為骨骼肌、肝臟和脂肪組織)對內源性或外源性胰島素的敏感性和反應性降低,導致生理劑量的胰島素產生低于正常的生理效應。IR所導致的持續性高胰島素血癥、胰島素受體的高表達均可使胰島素調控糖代謝的作用發生紊亂，從而使胰島素抗凋亡和促有絲分裂的作用相應增強，進而促使腫瘤的發生和發展。Garmendia等[15]采用穩態模型評估方法測定IR。進行Logistic回歸分析后發現,在絕經后女性IR是乳腺癌發生的獨立危險因素(OR2.70,95%CI1.10～6.63)。Goodwin等[16]通過檢測空腹胰島素水平與3個月內診斷和死亡的乳腺癌患者之間的關系，在調整了年齡、疾病分期、治療、激素受體狀態等因素后發現乳腺癌婦女高胰島素水平比低水平者死亡風險增加3倍，具有臨床及統計學意義。

C肽是胰島素原轉變為胰島素過程中的裂解產物，C肽測定結果能更準確地反映自身胰島β細胞功能。T2DM存在嚴重系統性炎性反應,C反應蛋白等炎性因子可通過抑制胰島素受體和胰島素受體底物1的酪氨酸殘基磷酸化，干擾胰島素生物效應信號轉導,還可促進脂肪分解及非酯化脂肪酸增多促使肝臟產糖增加和進程。有研究發現，C肽水平和高乳腺癌風險有關，在超重和肥胖的女性乳腺癌患者中C肽水平更高，但這些研究未合理控制其他影響因素，而且可信區間較寬，隊列研究和病例對照研究的差別可能是因為在選擇患者上的偏倚,以及病例對照研究未校正幾項危險因素[17-18]。

3 T2DM與乳腺癌發病的可能相關機制

糖尿病可能通過幾種途徑影響乳腺癌進展，包括胰島素途徑、胰島素樣生長因子途徑、性激素的調節及脂肪細胞因子的作用等[19-22]。

3.1胰島素途徑 糖尿病可以通過高胰島素血癥促進乳腺癌的發生和發展，胰島素與胰島素受體的α亞基特異性結合活化胰島素受體，激活磷脂酰肌醇3-羥激酶(phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K)途徑及絲裂原活化蛋白激(mitogen-activated proteinkinase，MAPK)途徑，發揮促分裂作用和抗凋亡作用，并通過改變性激素環境誘導乳腺癌細胞的生長，介導乳腺癌的形成。

PI3K途徑的生物學效應主要為促進物質代謝及抑制細胞凋亡，活化的胰島素受體作用于胰島素受體底物(insulin receptor substrate，IRS)使其磷酸化，IRS和胰島素受體的結合激活了PI3K，這反過來激活了絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(AKT)通路，AKT為PI3K通路中的關鍵分子，產生PI3K途徑的主要生物學效應，對抑制細胞凋亡具有重要的作用。

MAPK途徑主要是影響細胞的有絲分裂、生長、細胞異形增殖。通過改變細胞生長調控周期，細胞生長、增殖及分化從而參與某些癌癥的發生。此途徑可以激活絲裂原，激活促分裂原活化的蛋白激酶激酶(mitogen-activated protein kinase kinase，MAPKK)，MAPKK磷酸化后激活MAPK，活化的MAPK可使許多靶蛋白磷酸化，從而產生該途徑的主要生物學效應。

胰島素受體在增加乳腺癌發病率上也起著重要的作用。IRS家族中的IRS-1和IRS-2廣泛存在于人體組織。IRS-1在雌激素受體陽性乳腺癌細胞系信號轉導中起關鍵作用[23]。IRS-1高表達者乳腺癌早期復發的危險性增加,生存率下降，并且與淋巴結轉移密切相關。對IRS-1缺失的雌激素受體陰性乳腺癌細胞系研究發現，癌細胞中有IRS-2的表達，可以促進腫瘤細胞浸潤和阻礙應激誘導的細胞凋亡，但不介導促有絲分裂，只與生長因子引起的轉移有關。

3.2胰島素樣生長因子途徑 胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF)可促進細胞增殖、分化、抑制凋亡，還具有胰島素樣的生物學活性，是細胞從G1期向S期轉變所必需的因子，參與許多類型細胞生殖增長。IGF系統與乳腺癌的發病有密切關系,除了促有絲分裂和抗凋亡作用外,還可直接影響腫瘤的生長。

IGF-1和IGF-2與人胰島素具有高度同源性但兩者不在胰島細胞中合成，而是由機體多種組織器官合成和分泌。兩者與胰島素樣生長因子受體(insulin-like growth factor receptor，IGF-R)結合后激活IGF-IR胞質側的酪氨酸激酶，并使自身β亞單位及多種蛋白質的酪氨酸殘基磷酸化,激活細胞內MAPK及PI3K通路導致基因活化。IGF-1R屬酪氨酸激酶受體家族，乳腺癌細胞IGF-IR/胰島素受體雜合受體也介導IGF和胰島素活性[24]。有研究表明，IGF-1在乳腺癌患者中具有高表達趨勢,并且絕經前乳腺癌患者血清IGF-1濃度高于絕經后乳腺癌患者。IGF-1 mRNA在乳腺癌外周血中的表達隨著臨床分期的進展而升高，有淋巴結轉移的乳腺癌外周血中IGF-1 mRNA高表達。IGF-1能促進乳腺癌中雌激素受體的活性,并通過酶的機制促成雌二醇的局部生成。研究發現，胰島素樣生長因子1受體(insulin-like growth factor1 receptor，IGF-1R)在乳腺癌組織中的表達明顯高于良性疾病組織，有乳腺癌家族史的婦女比無乳腺癌家族史者其血清IGF-1水平高[25]，在淋巴結轉移癌組織中IGFR-1的表達程度比原發灶低。雌激素受體可調節IGF-1、IGF-2、IGF-1R及胰島素樣生長因子結合蛋白(insulin-like growth factor-binding proteins，IGFBP)的轉錄。IGF-1R可作為標志物用于腫瘤的診斷和預后判斷。IGF-2是胚胎生長和發育的重要調節因子。IGF-2發揮生物活性主要通過IGF-R介導IGF-2受體基因缺失引起血清中IGF-2水平升高,從而過度激活IGF-R,導致胚胎過度生長最終死亡。

IRS是位于IGF-1/IGF-IR下游的接頭蛋白，它可以轉位進入細胞核內，調節基因表達，還可介導細胞增殖、遷移和存活。IRS-1與IRS-2廣泛被存在于人體組織中。在乳腺癌細胞，IRS-1主要與細胞增殖和存活有關，IRS-2則主要與細胞遷移和轉移有關。IRS-1和IRS-2介導IGF-1引起的乳癌細胞遷移，是決定乳癌播散的關鍵分子[26]。IRS蛋白是IGF-IR發揮生物學作用所必需的介導因子。

3.3性激素的調節 乳腺癌是一種激素依賴性腫瘤，大多數乳腺癌發病是通過性激素相關途徑發揮作用。參加2010年美國內分泌學會的專家在外源性雌激素療法會增加乳腺癌風險這一觀點上已達到共識[27]。有研究表明，乳腺癌的發生不會使體內雌激素水平顯著增高。內源性雌二醇和雄激素及性激素結合蛋白(sex hormone binding globulin，SHBG)可以導致絕經后婦女乳腺癌發病率升高[28]。目前,多數學者認為雌激素可以通過基因毒性和雌激素受體，介導細胞增殖從而引起乳腺癌的發生。

SHBG結合雌激素是一種保護因素，SHBG可以減弱雌激素介導的細胞增殖反應并且可以與雌激素競爭拮抗雌激素通道[29]。如果SHBG結合雌二醇水平升高，則游離雌二醇和生物活性雌二醇的水平便會下降，從而使其致癌性降低。

大量研究表明,高胰島素血癥與性激素異常可同時存在,最終導致體內高雌激素水平,從而促進乳腺癌的發生。胰島素可刺激卵巢顆粒細胞和卵泡膜細胞產生雄激素,并且可以在芳香化酶的作用下轉變為雌激素。在T2DM患者中，IR不僅能使肝臟合成SHBG和白蛋白的能力降低，而且導致血游離雌激素水平上升，還可以促進雄激素合成，雄激素可競爭性結合SHBG，從而進一步升高循環中游離雌激素水平[30]。McCance等[31]研究證實,胰島素能使性激素結合蛋白水平下降,從而使游離的性激素水平上升,高雌激素環境可促進乳腺癌的發生。

3.4脂肪細胞因子的作用 脂肪組織是人體重要的內分泌器官，可以分泌多種肽類物質其對全身各器官,包括脂肪組織本身具有重要的調節功能。

瘦素與其受體結合在乳腺癌的病程發展和癌細胞侵襲性方面起著重要的作用。它可以促進乳腺癌細胞的分裂、增殖、浸潤、遷移及血管內皮生長因子表達與組織微血管的形成。血管內皮生長因子可以促進腫瘤組織內血管生成，從而加速腫瘤細胞增殖的作用。瘦素還可促進雌激素及雌激素受體的增加，促進乳腺癌細胞的生長、分化、增殖。Dieudonne等[32]發現，人乳腺癌MCF-7細胞表達瘦素受體,瘦素可影響人乳腺MCF-7細胞的生長。Okumura等[33]進一步檢測了瘦素可以上調細胞周期調節蛋白、滅活細胞周期抑制因子，影響人類乳腺癌細胞MCF-7的促分裂時間、DNA復合酶、細胞周期CDK2和細胞周蛋白D1的表達相關蛋白的水平和蛋白激酶C,結果提示高瘦素血癥能夠通過加速乳腺癌細胞的生長周期而促進腫瘤細胞生長。

胰島素是血漿瘦素水平的決定因素，它可引起脂肪細胞瘦素基因mRNA合成增加,從而引起瘦素合成增加，瘦素能夠抑制胰島β細胞生物合成和胰島素的分泌。瘦素與胰島素互為正負反饋關系，共同構成脂肪-胰島素軸。此外，瘦素還參與胰島素調節的細胞間信號轉導通路的調控。在T2DM患者中，瘦素水平的上升直接引起瘦素受體水平的反饋性下調或是受體后信號轉導受阻,導致瘦素抵抗,而瘦素抵抗又促進瘦素大量分泌,最終導致高瘦素血癥。

腫瘤壞死因子可以誘導乳腺癌上皮細胞等惡性腫瘤細胞增殖，并促進血管再生、腫瘤細胞侵襲和轉移。近年來發現腫瘤壞死因子α不僅可以干擾胰島素信號轉導通路，促進脂肪細胞的分解代謝，還可通過瘦素等介質表達的影響而引起IR。

乳腺癌等腫瘤細胞在增殖、浸潤過程中可以產生和分泌內源性白細胞介素6，其是惡性腫瘤進一步惡化的標志之一，該水平急劇升高可降低胰島素抑制肝糖異生。離體實驗發現，白細胞介素6能刺激人乳腺癌細胞轉移,且乳腺癌患者血白細胞介素6水平高與癌轉移有關[34]。

脂聯素是一種胰島素超敏化激素,有增加胰島素敏感性和保護胰島β細胞的功能，還可抑制胰島素與雌激素的協同作用，促進有絲分裂加強胰島素的糖元異生，從而抑制肝糖原酶生成，是機體的脂質代謝和血糖穩態的調控網絡中的重要調節因子。脂聯素通過其受體可直接抑制乳腺癌細胞增殖，低脂聯素血癥可以增加乳腺癌患病風險及淋巴結轉移。脂聯素可通過提高環腺苷酸水平提高蛋白激酶活性，從而發揮其抑制腫瘤細胞生長的作用。Li等[35]認為，人乳腺癌MCF-7細胞表達脂聯素受體,與脂聯素結合后會反饋抑制脂聯素生成。脂聯素還具有抗血管生成的作用,Dieudonne等[36]發現，在鼠腫瘤模型中脂聯素對血管發生有負調節作用,脂聯素抑制內皮細胞分裂與遷移,促進內皮細胞凋亡抑制血管新生從而抑制原發瘤生長。

4 糖尿病的治療對乳腺癌的影響

二甲雙胍是一種常用于T2DM治療的藥物，它可通過提高胰島素敏感性和降低血胰島素水平，除發揮降糖作用外，還有降低乳腺癌發生的作用。Bodmer等[37]的研究發現，服用二甲雙胍5年以上能降低女性患乳腺癌的風險。同時患有T2DM的乳腺癌患者，口服二甲雙胍降血糖治療者預后得到改善。Jiralerspong等發現[38]，糖尿病患者使用二甲雙胍能夠降低癌癥發病率和病死率，合并糖尿病的乳腺癌患者在新輔助化療的同時服用二甲雙胍比不服用二甲雙胍者病理完全緩解率高。其作用機制可能與激活腺苷一磷酸(AMP)活化蛋白激酶(AMPK)通路、干擾細胞周期蛋白D和周期素依賴性激酶4/6復合物(CDK4/6)對G1/S期轉錄的調控、誘導細胞周期停滯、選擇性殺傷乳腺癌干細胞有關。

5 結 語

乳腺癌和糖尿病均是當今社會的多發病，并且有逐年增高的趨勢，兩者之間的關系近年來廣泛討論。T2DM可能是乳腺癌的一個潛在預后不良的因素，它可能會增加乳腺癌的發病風險和死亡風險，是乳腺癌患者復發和轉移的獨立危險因素。但一些研究并沒有分析相應混雜因素的影響，T2DM引起乳腺癌發生的相應機制的研究還不夠深入，這些都有待于進一步研究，以便于提高臨床醫師對T2DM本身及其治療對乳腺癌影響的認識水平，為合并糖尿病的乳腺癌患者選擇合理的治療方案提供依據。

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